2023年2月，根据“热心肠因子”计算的30篇必读文献。Lancet：老年人营养不良亟待关注（综述）Lancet——[202.731]① 营养不良会增加老年人发生衰弱、骨质疏松、肌肉萎缩和死亡等不良临床结果的风险；② 老年人营养不良包括三种病因亚型：由炎症驱动的疾病相关、无炎症的疾病相关和与疾病无关（饥饿、社会经济或心理因素）的营养不良；③ 老年人营养不良的管理需要将常规筛查与营养评估、咨询、教育、及食物、口服营养补充剂等营养护理计划相结合，不建议进行减重相关的饮食限制；④ 目前的管理在地区之间存在差异，循证知识与当前临床实践之间也存在着差距。【主编评语】营养不良在全球老年人口中普遍存在，据估计约四分之一的65岁以上老年人存在营养不良或营养不良风险。随着人口的持续老龄化，老年营养不良既增加老年人不良临床结果的风险，也将给社会、卫生系统带来沉重负担。近日，Lancet发表综述文章，聚焦老年营养不良，讨论了目前关于老年人营养不良的识别和治疗的证据，分析了循证知识和临床实践之间的差距，并提出了改善老年人营养护理的临床与公共卫生策略。（@芥末）【原文信息】Malnutrition in older adults2023-01-27, doi: 10.1016/S0140-6736(22)02612-5Nature：菌群代谢物3-IAA或可增强化疗疗效Nature——[69.504]① 响应化疗的胰腺癌（PDAC）患者血液中富集了肠道菌群的色氨酸代谢物3-IAA；② 移植响应者的菌群、高色氨酸饮食、口服3-IAA，均可增强化疗对人源化PDAC小鼠模型的疗效；③ 3-IAA通过中性粒细胞的髓过氧化物酶（MPO）（而非AhR信号）发挥这些作用；④ MPO氧化3-IAA，使其与化疗联用时引起活性氧（ROS）降解酶GPX3和GPX7下调，导致ROS积累和癌细胞自噬减少，从而损害癌细胞代谢适性、减少增殖；⑤ 在2个PDAC队列中，3-IAA水平与化疗疗效显著相关。【主编评语】德国汉堡-埃彭多夫医学中心的研究者在Nature发表一项最新研究，通过分析胰腺导管腺癌（PDAC）患者样本和小鼠模型实验发现，肠道菌群的一种色氨酸代谢物——吲哚-3-乙酸（3-IAA）可能在化疗治疗PDAC的疗效中具有关键作用，并揭示了其背后的生物学机制。在小鼠模型中，短期的高色氨酸饮食和口服3-IAA，都可增强化疗效果。这些发现具有临床意义，并提示化疗联合特定营养干预或能改善PDAC（甚至其他癌症）疗效。（@mildbreeze）【原文信息】Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer2023-02-22, doi: 10.1038/s41586-023-05728-yScience：用肠菌和后生元促进营养不良的幼鼠生长Science——[63.714]① 用低脂低蛋白饮食喂养常规幼鼠，建立营养不良诱导的发育迟缓小鼠模型；② 在该模型中，补充植物乳杆菌WJL（LpWJL）菌株可提高血液IGF-1和胰岛素的水平和活性，从而改善全身生长；③ LpWJL的促生长效应是菌株特异的，其热灭活菌和纯化细胞壁也有效；④ 机制上，LpWJL通过作用于肠上皮中的模式识别受体NOD2，促进小肠隐窝细胞增殖和1型干扰素信号，从而发挥促生长作用；⑤ 口服NOD2配体（如胞壁酰二肽和米伐木肽）也有一定促生长作用。【主编评语】幼年期营养不良会导致骨骼发育迟缓，肠道菌群在塑造宿主生长动态方面也发挥重要作用。来自法国的研究团队在Science最新发表一项最新研究，表明植物乳杆菌WJL（LpWJL）菌株能够减轻营养不良对小鼠生长发育的不良影响，肠上皮中的先天免疫受体NOD2在其中有关键作用。该研究显示，LpWJL、其灭活菌及其细胞壁可通过作用于肠道NOD2，缓冲营养不良对小肠隐窝细胞增殖的有害影响，从而可能通过增强营养吸收来提高生长激素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）/胰岛素轴的活性，改善长期营养不良引起的小鼠发育迟缓。这些发现提示，在改善营养的基础上，补充特定益生菌（如LpWJL）或后生元（如LpWJL细胞壁），或可用于缓解发育不良。（@mildbreeze）【原文信息】Microbe-mediated intestinal NOD2 stimulation improves linear growth of undernourished infant mice2023-02-23, doi: 10.1126/science.ade9767Nature：通过4种方式，蓝色食品帮助各国实现食品系统目标Nature——[69.504]① 四个政策可帮助实现蓝色食品对各国家食品系统的贡献：确保关键营养素的供应，提供陆地肉类的健康替代品，减少饮食环境足迹，及在不断变化的气候下保障蓝色食品对营养、经济和生计的贡献；② 评估了每个国家的政策目标的相关性，并在国家和国际范围内检查相关的共同利益和权衡；③ 促进蓝色食品的消费，可解决VB12和omega-3的缺乏；④ 通过适度消费对环境影响较小的海产品，可降低心血管疾病的发病率和反刍肉的大量温室气体足迹。【主编评语】来源于水生环境的蓝色食品对许多国家的经济、生计、营养安全和文化都很重要。蓝色食品通常营养丰富，与许多陆地肉类相比，会产生更少的排放，对土地和水的危害也较小，并有助于许多农村社区的健康、福利和生计。Nature近期发表的研究中，Blue Food Assessment最近评估了全球蓝色食品的对营养、环境、经济等方面的影响，并提出了四个政策目标，以促进蓝色食品对世界各地国家食品系统的贡献。（@NL）【原文信息】Four ways blue foods can help achieve food system ambitions across nations2023-02-22, doi: 10.1038/s41586-023-05737-xNature子刊：代糖赤藓糖醇或增加心血管疾病风险Nature Medicine——[87.241]① 纳入1157名患者进行非靶向代谢组学分析，发现多种多元醇甜味剂的血液水平与3年内主要不良心血管事件（MACE）发病风险相关，尤其赤藓糖醇（HR=3.22）；② 在2个独立验证队列中（2149人、833人），靶向代谢组学分析证明赤藓糖醇与MACE相关（调整HR为1.80和2.21）；③ 赤藓糖醇可增强体外血小板反应性和小鼠血栓形成；④ 健康人摄入常规食品添加剂量的赤藓糖醇后，其血液水平大幅、持续（>2天）升高，远超上述体外和小鼠研究中的危害阈值。【主编评语】赤藓糖醇（erythritol）是一种可作为代糖的糖醇类甜味剂，但其对心血管代谢疾病风险的长期影响目前人们所知甚少。Nature Medicine最新发表了来自克利夫兰医学中心Stanley Hazen团队的研究，结合队列研究、体外和动物实验表明，赤藓糖醇可能对心血管健康有不良影响，或能促进血栓形成。这些发现警示，需要进一步研究评估赤藓糖醇的长期安全性。（@mildbreeze）【原文信息】The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk2023-02-27, doi: 10.1038/s41591-023-02223-9Nature子刊：肠道菌群代谢5-ASA，降低其对炎症性肠病的疗效Nature Medicine——[87.241]① 基于132名IBDMDB纵向队列的对照组和IBD患者开发一个多组学工作流程，将肠道菌群宏基因组、宏转录组和代谢组结合；② 发现12种以前未被表征与5-ASA失活相关的微生物乙酰转移酶，属于两个蛋白质超家族：硫酶和酰基CoA N-乙酰转移酶；③ 体外证实两个家族的酶乙酰化5-ASA的能力；④ 发现队列的横断面分析和独立SPARC IBD队列（n=208）发现，其中三种微生物硫酶和一种酰基CoA N-酰基转移酶在流行病学上与5-ASA使用者治疗失败风险增加相关。【主编评语】几十年来，广泛使用的炎症性肠病（IBD）药物——5-氨基水杨酸（5-ASA）的临床疗效具有差异性，其部分原因是其乙酰化和肠道菌群的代谢失活，但代谢5-ASA的菌株和酶尚不清楚。Nature Medicine近期发表的文章，利用多组学整合分析，鉴定出与5-ASA失活相关的微生物乙酰转移酶，为研究5-ASA的临床疗效和代谢失活提供参考。（@章台柳）【原文信息】Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease2023-02-23, doi: 10.1038/s41591-023-02217-7Nature子刊：gutSMASH助力评估肠道菌群特定代谢潜力Nature Biotechnology——[68.164]① 开发了一种用于识别肠菌代谢潜力的工具gutSMASH，在4240个高质量基因组中鉴定到近2万个代谢基因簇（MGC）；② 梭状芽胞杆菌属呈现显著的代谢多功能性（含43种不同MGC），其次是肠杆菌科（含22-25种不同MGC）；③ gutSMASH揭示了SCFAs生产的分类学差异，且拟杆菌属、埃希氏菌属和梭菌属3种主要菌属的能量捕获机制也存在显著差异；④ 对含1135名个体的人群队列分析，发现血浆和粪便菌群的代谢物水平与相应代谢基因的宏基因组丰度相关性很弱。【主编评语】肠道菌群可产生数百个小分子，其中许多参与调节宿主生理机能，虽然目前已经努力鉴定代谢产物的生物合成基因，但肠道菌群的化学输出主要由初级代谢产物组成。近日，荷兰瓦赫宁根大学、美国斯坦福大学研究团队，傅静远教授和陈连民教授作为共同作者，在Nature Biotechnology发表最新研究，开发了一种新工具gutSMASH（https://github.com/victoriapascal/gutsmash），通过预测肠道微生物组中已知的和新的代谢基因簇（MGC），系统地评估肠道菌群的代谢潜力，在4240个高质量基因组中共鉴定到近2万个代谢基因簇（MGC），gutSMASH还识别到不同菌属的能量捕获机制也存在显著的差异。此外，通过人群大队列验证，发现血液/粪便的菌群衍生代谢物水平与相应代谢基因的宏基因组丰度相关性很弱。总之，该工具不仅可以预测已知功能的MGC，还可以预测可能代表进一步实验表征的良好候选者的新型 MGC，值得测试。（@九卿臣）【原文信息】gutSMASH predicts specialized primary metabolic pathways from the human gut microbiota2023-02-13, doi: 10.1038/s41587-023-01675-1Nature子刊：研究胃肠道免疫的类器官新工具Nature Biotechnology——[68.164]① 将来源于多能干细胞的人类肠道类器官（HIOs）移植到具有人源化免疫系统的小鼠的肾囊中，人的免疫细胞可以迁移到HIOs的黏膜层，12周时，可在固有层和上皮中形成类似于人肠道淋巴滤泡的细胞聚集；② 移植的HIOs中的淋巴样结构具有肠道相关免疫组织的特征，在时空发育上与人类胎儿肠道中淋巴滤泡发育相似；③ 微生物（大肠杆菌裂解液）暴露后，移植的HIOs中上皮微皱褶细胞（M细胞）增加并转运腔内抗原以激活免疫细胞，使HIOs内IgA水平增加。【主编评语】免疫系统以及免疫-上皮互作在胃肠道稳态维持、抵御病原体、免疫耐受等过程中发挥着重要作用。实验小鼠模型被广泛用于肠道免疫的研究，但与人之间还存在实质性差异。而人类肠道类器官（HIOs）通常也无法充分反应免疫系统的复杂性。美国辛辛那提儿童医院医学中心研究人员近日在Nature Biotechnology发表文章，报道了具有功能性人体免疫组织的下一代HIOs体内模型，通过将HIOs移植到具有人源化免疫系统的小鼠中，获得了具有发育中人类肠道免疫景观和响应微生物暴露功能的组织，或可应用于免疫-上皮互作以及过敏、感染性肠道疾病等研究。（@芥末）【原文信息】In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice2023-01-26, doi: 10.1038/s41587-022-01558-xNature子刊：MetaPhlAn再度更新，这次有何新特征？Nature Biotechnology——[68.164]① MetaPhlAn4整合了来自分离株和MAGs的信息，相比MetaPhlAn3、mOTUs2.6和Bracken2.5等工具，其分析灵敏度和特异性更高；② MetaPhlAn4数据库扩大了可量化已知物种的数量，完善了许多微生物的分辨率（包括4992个尚未定性的物种）；③ 通过分析不同人类、动物和非宿主相关环境的宏基因组样本，MetaPhlAn4解释宏基因组中reads的能力更大；④ MetaPhlAn4也可进一步扩展StrainPhlAn4功能，进而准确地重建未定性微生物物种的大规模菌株级系统发育。【主编评语】MetaPhlAn是针对宏基因组数据进行微生物分类分析最常用的工具之一，近年来也逐渐更新扩展到第三版。近日，意大利特伦托大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究释放了MetaPhlAn4版本，MetaPhlAn4整合了来自分离株和宏基因组组装的基因组的信息，可以在SGBs水平对物种进行鉴定和丰度定量，此外，MetaPhlAn4在分析灵敏度、特异性、微生物多样性以及未知物种与疾病和饮食标记物相关性等方面都进行了显著扩展，值得相关人员进一步测试。（@九卿臣）【原文信息】Extending and improving metagenomic taxonomic profiling with uncharacterized species using MetaPhlAn 42023-02-23, doi: 10.1038/s41587-023-01688-wNature子刊：自动化+机器学习，助力大规模微生物培养Nature Biotechnology——[68.164]① 开发了一种自动化微生物组成像和分离的培养学（CAMII）平台，将培养组与形态学及基因型数据关联，用于菌落分离和功能分析；② 在20个健康人粪便中鉴定到超10.2万个菌落，挑选出近2.7万个菌落测序，产生394个独特的ASVs，识别到多种高丰度但难以培养的细菌；③ 通过关联分类学身份和菌落形态，CAMII可加强对目标菌属分离，还可揭示物种间潜在的互作；④ 基于产生的1197个高质量基因组比较分析显示出有趣的种间/内进化、选择和水平基因转移。【主编评语】虽然测序技术的快速发展极大促进了研究人员挖掘微生物“暗物质”，但在微生物实验和机理研究方面培养组学仍然发挥着关键作用，传统的培养组学方法存在劳动密集型、规模化小、缺乏表型-基因型的整合等问题。近日，美国哥伦比亚大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，开发了一种自动化微生物组成像和分离的培养学（CAMII）平台，利用菌落形态学和基因组数据，可最大限度提高分离的微生物多样性，并能有针对性地挑选特定的菌属。总之，该研究为深入挖掘复杂生态样品中微生物“暗物质”提供了新的指导和见解，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】High-throughput microbial culturomics using automation and machine learning2023-02-20, doi: 10.1038/s41587-023-01674-2Nature Reviews：肠道菌群或是治疗高血压的新靶点（综述）Nature Reviews Nephrology——[42.439]① 肠道菌群失调可影响宿主体内菌群相关基因通路，可导致高血压；② 肠菌代谢物是肠菌-宿主交流的关键媒介，可影响肠-脑轴，也可依赖或独立于宿主免疫系统影响宿主血压，短链脂肪酸和吲哚-3-乳酸等对血压有益，氧化三甲胺等对血压有害；③ 菌群失调可造成肠道上皮屏障破坏和系统性炎症，扰乱肠道机械力传导，通过血管形态与功能、自主神经系统活动等参与血压调控；④ 通过膳食或粪菌移植精准调节肠菌、补充有益肠菌代谢物或可用于降血压治疗。【主编评语】目前全球超过三分之一的成年人患有高血压，仅2019年高血压就导致了超过1000万人死亡，且发病率和患病人数还在持续上升。人们已经认识到肠道菌群及其代谢物参与宿主的血压调控和高血压的发生发展，二者也有望被用于血压控制。澳大利亚研究人员近日在Nature Reviews Nephrology发表综述文章，总结了关于肠道菌群及其代谢产物参与宿主血压调控机制的最新研究成果，梳理了利用肠菌进行血压控制的临床应用前景、困难及挑战。（@芥末）【原文信息】The gut microbiome and hypertension2023-01-11, doi: 10.1038/s41581-022-00654-0Cell子刊：一文读懂脂质代谢、菌群与宿主互作（综述）Cell Host and Microbe——[31.316]① 肠道菌群产生的脂质代谢物，通过识别免疫系统和影响许多代谢途径，影响宿主生理健康；② 肠道菌群可以同时转化、合成并分解饮食中的脂类，产生具有宿主调节特性的次级代谢物；③ 生物活性脂质如磺酸脂质、磷脂的信号活动对宿主的免疫和代谢等生理功能产生影响；④ 宏基因组、代谢组可解释胆固醇、胆固醇衍生物和血脂成份等代谢健康指标；⑤ 人类消耗脂质的数量和类型变化巨大，肠道菌群与脂质介导的互作或可解释相关炎症、慢性疾病的激增。【主编评语】Cell Host and Microbe发表的综述，讨论了肠道菌群相关脂质的多样性，特别是生物活性脂质而非结构性脂质。目前科学家们正集中力量挖掘和解释微生物组的脂质普，其与宿主脂质的区别和相互转换。（@好雨）【原文信息】Gut microbiome lipid metabolism and its impact on host physiology2023-02-08, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.009关注年轻人群的早发性胃肠道癌症（综述）Cancer Discovery——[38.272]① 年轻人早发性胃癌、大肠癌和胰腺癌发病率上升，缺少运动、饮酒、高糖饮食等不健康生活方式是危险因素；② 早发性胃癌常与遗传相关，EBV阳性亚型、CDH1体细胞突变明显增加；③ 年轻大肠癌患者频繁携带致病突变且20%患者为家族遗传，应及时筛查；④ 胰腺癌患病率具种族及性别差异，常见BRCA1/2生殖系突变；⑤ 早发性胃肠道癌症手术具副作用，影响患者生活质量，应选择最优方案并告知患者；⑥ 未来应针对表观遗传学机制及微生物组特征等进行研究。【主编评语】传统上，癌症被认为是老年人的基本。然而近些年来，年轻人群中早发性胃肠道癌症的发病率显著上升。Cancer Discovery近期发表综述文章，从胃癌、结直肠癌和胰腺癌等三个方面对早发性胃肠道癌症的流行病学、遗传和环境因素、分子特征等特点进行了详细归纳，总结了早发性胃肠道癌症的手术及其他治疗方式对患者的长期影响，并对未来防治、筛查早发性结直肠癌的策略进行了展望。（@芥末）【原文信息】Early-Onset Cancer in the Gastrointestinal Tract Is on the Rise—Evidence and Implications2023-02-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1038了解肠-脑相互作用障碍中的神经免疫互动（综述）Gut——[31.793]① 肠-脑相互作用障碍（DGBI，肠易激综合征和功能性消化不良）患者肠粘膜中存在免疫细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）的浸润和激活；② 免疫细胞和肠上皮细胞释放的痛觉介质（组胺、血清素、蛋白酶等）增加，激活敏感的神经元，导致内脏超敏反应和患者的腹痛等症状；③ 心理压力、食物成分、肠道菌群和屏障功能受损都可能导致免疫激活；④ 目前仅少数免疫靶向治疗可用，多学科合作有望发现针对DGBI中神经-免疫互动的新的精准治疗方法。【主编评语】功能性胃肠疾病（GI）最近被重新命名为肠-脑相互作用障碍（DGBI），指的是在没有结构异常的情况下出现的腹部症状，如肠易激综合征和功能性消化不良。过去二十年的研究表明免疫细胞的异常激活影响DGBI的发生。近日，Gut发表综述文章，讨论了DGBI中免疫细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）的激活在免疫-神经相互作用中扮演的角色及其对DGBI病理生理学的影响，并概括了导致免疫细胞激活的原因和靶向免疫细胞的治疗方法的研究进展及前景。（@芥末）【原文信息】Understanding neuroimmune interactions in disorders of gut–brain interaction: from functional to immune-mediated disorders2023-01-19, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320633赵方庆等GUT：一文读懂母婴菌群（综述）Gut——[31.793]① 母亲与后代间的微生物互作在围产期频繁发生，对新生儿发育有很大影响；② 遗传和环境因素等多种决定因素可影响妊娠、分娩和哺乳期间的微生物传递和定植；③ 从怀孕开始，女性菌群发生巨大变化，母体菌群失调可能对后代有不良影响；④ 产前菌群富有争议，但越来越多的证据表明存在产前菌群，且对胎儿免疫系统有潜在影响；⑤ 生命早期的微生物定植和发育极为重要，来自母亲的微生物传递有助于正常的菌群演替，并促进新生儿免疫系统成熟。【主编评语】母婴菌群是菌群研究中的一大热点。中科院北京生命科学研究院赵方庆团队在Gut发表最新综述，对该领域的研究进展进行了全面回顾，总结了从母亲到后代的菌群传递，描述了孕前和孕期母体菌群变化对新生儿的影响，讨论了子宫内存在产前菌群的可能性及其相关的支持性和反对性证据，并阐明了母体菌群和不同的产后因素对早期婴儿菌群发育的影响。文章干货很多，值得专业人士关注。（@mildbreeze）【原文信息】Microbial transmission, colonisation and succession: from pregnancy to infancy2023-01-31, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328970龚神海等Cell子刊：妊娠期脓毒症——肠道菌群如何推波助澜？Immunity——[43.474]① 妊娠期小鼠及女性中，肠道粪副拟杆菌及其代谢产物刺芒柄花素（FMN）减少；② 脓毒症小鼠中，妊娠诱导的肠道菌群失调促进巨噬细胞焦亡，使病原体无法被充分清除，以加速宿主死亡；③ 机制上，FMN通过抑制巨噬细胞内的异质核糖核蛋白UL2（hnRNPUL2）向细胞核的易位及其与Nllrp3基因启动子区域的结合，从而抑制巨噬细胞焦亡；④ 敲低hnRNPUL2保护脓毒症小鼠的多器官衰竭并提高生存率；⑤ 脓毒症患者的粪便粪副拟杆菌及FMN含量与疾病进展呈负相关。【主编评语】在妊娠期女性中，脓毒症是患者入院产科ICU的主要病因，常常导致新生儿发育畸形、早产、以及流产等严重后果。南方医科大学龚神海、姜勇、肖炜与团队在Immunity上发表的一项最新研究，发现妊娠可诱导小鼠及女性的肠道菌群失调，表现为粪副拟杆菌（Parabacteroides merdae）的丰度降低，及其代谢产物刺芒柄花素的减少，并促进巨噬细胞焦亡，从而恶化脓毒症结局。机制上，刺芒柄花素可通过与异质核糖核蛋白UL2互作，从而抑制巨噬细胞焦亡。该研究揭示了孕产妇体内的菌群-免疫互作在脓毒症期间的重要生物学意义，为开发妊娠期脓毒症所致的免疫紊乱的精准治疗方案提供了新的策略。（@aluba）【原文信息】Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation2023-02-14, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.015Cell子刊：肠道氧水平调控菌群稳态及肠炎机制Immunity——[43.474]① 在多个胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）小鼠模型（包括无特定病原体、已知菌和无菌小鼠）中，致病性T细胞引发的肠道损伤可改变胃肠道中的环境氧含量，并导致肠道菌群失调；② 氧气水平的变化以宿主肠道HIF-1α和菌群依赖的方式促进肠道病变的严重性；③ 肠道上皮细胞的氧气利用缺陷导致肠道缺氧状态的缺失并伴随菌群失调；④ 异基因造血干细胞移植后，口服铁螯合剂调节肠道环境氧含量可缓解菌群失调，并降低消化道GVHD的严重程度。【主编评语】T细胞介导的胃肠道疾病（如移植物抗宿主病 (GVHD) 和炎症性肠病）的严重程度与宿主肠道菌群多样性降低（如专性厌氧共生菌缺失）相关，然而其机制未知。近日，发表在Immunity上的这篇文章，发现肠道氧气水平调节异体干细胞移植后的肠道菌群失调和GVHD的严重程度，揭示以环境肠道氧气水平为目标以减轻T细胞驱动的肠道疾病的新策略。（@圆圈儿）【原文信息】Ambient oxygen levels regulate intestinal dysbiosis and GVHD severity after allogeneic stem cell transplantation2023-02-02, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.007Cell子刊：AhR调节肠道免疫反应的新机制Immunity——[43.474]① 芳香烃受体抑制因子（AHRR） 敲除后，小鼠肠道上皮内淋巴细胞（IEL）数量减少，对艰难梭菌和DSS诱导的结肠炎易感，但IEL的胸腺发育、归巢不受影响；② 机制上，AHRR缺陷的IEL中芳香烃受体激活增加，导致下游单加氧酶CYP1A1表达升高，产生更多的活性氧，导致IEL因脂质过氧化和铁死亡而减少；③ 膳食补充硒或维生素E可纠正AHRR缺陷导致的氧化应激压力，挽救IEL数量；④ 克罗恩病患者肠道炎症组织中AHRR表达降低，或与炎症性肠病的发生相关。【主编评语】肠上皮内淋巴细胞（IEL）能不断感知肠道内共生菌、致病菌及饮食成分的波动，并介导针对各种病原体的免疫反应，维持肠上皮屏障的稳态。芳香烃受体（AHR）及其参与的信号通路在IEL的发育、维持和功能行使中是必需的。然而有研究表明，AHR抑制因子（AHRR）缺失可增强AHR信号，反而导致小鼠对DSS诱导的结肠炎易感，其中的机制尚不清楚。美国华盛顿大学医学院研究人员近日于Immunity发表文章，揭示了AHRR调节AHR信号以防止IEL细胞内过度的氧化应激压力导致铁死亡进而保持肠道内免疫反应的新机制，并发现人肠道中AHRR的表达或与炎症性肠病的发生呈负相关。（@芥末）【原文信息】Repression of the aryl-hydrocarbon receptor prevents oxidative stress and ferroptosis of intestinal intraepithelial lymphocytes2023-02-16, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.023Nature子刊：氧化石墨烯通过AhR影响菌群-免疫互作Nature Nanotechnology——[40.523]① 口服氧化石墨烯（GO）会调节成年斑马鱼肠道菌群组成，野生型与AhR2缺陷型动物间菌群存在显著差异；② 与短链脂肪酸（丁酸）结合时，GO可在无菌斑马鱼幼体中诱导AhR依赖性的cyp1a诱导和lck+细胞归巢到肠道；③ GO与丁酸联用可诱导具有调节细胞属性的ILC2样细胞；④ 在无菌斑马鱼中GO与微生物代谢产物组合，提示其可以诱导具有调节细胞属性的ILC2样细胞引发AhR依赖性2型免疫应答。【主编评语】芳香烃受体（AhR）是宿主-菌群互作网络中的重要组成部分，在调节适应性免疫以影响炎症、异生物质代谢方面具有重要作用。近日，瑞典卡罗林斯卡学院研究人员在Nature Nanotechnology发表最新研究，通过评估氧化石墨烯干预对野生型与AhR2缺陷型斑马鱼肠道菌群的影响，发现氧化石墨烯通过以芳香烃受体AhR依赖的方式，影响微生物组和免疫系统之间的串扰，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】Graphene oxide elicits microbiome-dependent type 2 immune responses via the aryl hydrocarbon receptor2022-12-12, doi: 10.1038/s41565-022-01260-8Cell子刊：肠道菌群如何促进肌肉再生？Immunity——[43.474]① 急性损伤后早期，骨骼肌中积累一个RORγ+Treg细胞群，其具有结肠来源，且依赖于肠道菌群；② 再生肌肉中RORγ+Treg细胞的积累依赖于可溶性因子的诱导和TCR:MHC-II相互作用；③ 缺失肌肉RORγ+Treg细胞，将诱导更多IL-17A+细胞，IL-17A的调控失衡损伤肌肉干细胞的分化，损害肌肉再生；④ 饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，RORγ+Treg细胞以微生物群依赖的方式调节IL-17A驱动的炎症。【主编评语】结肠RORγ+Treg细胞是一种特化的菌群依赖性细胞群，对肠道稳态至关重要，但它们在肠道外的作用仍有待研究。Immunity近期发表的文章，发现结肠RORγ+Treg在肌肉损伤后迁移损伤部位，抑制IL-17A驱动的炎症，调节干细胞活性，并促进组织再生。（@章台柳）【原文信息】The gut microbiota promotes distal tissue regeneration via RORγ+ regulatory T cell emissaries2023-02-22, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.033Cell子刊：禁食-再进食可影响单核细胞和抗感染免疫Immunity——[43.474]① 禁食改变白细胞的迁移和分布，影响小鼠对疾病的易感性；② 活动期禁食会诱导Ly6Chi单核细胞从血液迅速返回骨髓；③ 单核细胞的重新进入依赖于禁食诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴的皮质酮释放，来增强趋化因子受体CXCR4表达；④ 长时间禁食后再次进食导致进入循环的单核细胞激增，特别是转录不同的、老化的Ly6Chi单核细胞；⑤ 长时间禁食后再次进食破坏单核细胞平衡，导致炎症增加，宿主感染免疫改变，死亡率升高。【主编评语】Immunity 最新发表的文章向人们揭示了禁食如何使得单核细胞重新进入骨髓，而重新进食如何引起循环中的单核细胞激增，并带来有害的细菌-宿主反应。（@好雨）【原文信息】Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection2023-02-23, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.024Cell子刊：单细胞转录组详解克罗恩病的免疫失调Immunity——[43.474]① 分析71位不同炎症状态的克罗恩病（CD）患者回肠末端和结肠的72万多个细胞，发现器官和区室对急性和慢性炎症有特定反应；② 免疫的变化主要在细胞组成，而上皮细胞和基质细胞中转录变化占主导；③ 炎症条件下，大肠和小肠具有不同的转录反应，尤其是IBD风险基因的表达；④ 粘蛋白和封闭蛋白的表达变化重构屏障功能，肠道内分泌细胞代谢变化；⑤ CHMP1A、TBX3和RNF168是肌成纤维细胞中胶原蛋白表达的调节因子，或调控CD纤维化并发症。【主编评语】克罗恩病（CD）是一种慢性胃肠道疾病，在全球范围内发病率不断上升。CD的病理机制是多因素的，涉及遗传、免疫和环境因素的复杂相互作用，了解其病因需要进行系统性的研究。Immunity近期发表的文章，通过对CD病人的回肠和结肠进行单细胞转录组测序，定义了CD的上皮细胞、基质细胞和免疫细胞的特性，并揭示出疾病相关的成纤维细胞中胶原生成的新的调节因子。（@章台柳）【原文信息】The landscape of immune dysregulation in Crohn’s disease revealed through single-cell transcriptomic profiling in the ileum and colon2023-01-30, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.002华西医院：肠道菌群失调通过影响脂肪酸代谢，恶化小鼠银屑病Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]① 将症状严重的银屑病小鼠的粪菌移植给症状较轻的小鼠，可恶化后者的银屑病样皮肤表型；② 粪菌移植可促进Th17细胞的浸润及分化，增加结肠的普氏菌属丰度，降低Parabacteroides distasonis的丰度，并增加油酸及硬脂酸的丰度；③ 抗生素可降低普氏菌属的丰度，并缓解小鼠的银屑病样症状；④ 油酸及硬脂酸可恶化小鼠的银屑病样症状，增加Th17细胞及单核细胞来源树突细胞的病变皮肤浸润；⑤ PDE-4抑制剂可缓解小鼠的银屑病样症状，并恢复肠道菌群。【主编评语】四川大学华西医院的李炯团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究结果，在银屑病小鼠模型中发现，肠道菌群失调可通过改变脂肪酸代谢，增加油酸及硬脂酸的丰度，以促进Th17细胞浸润，从而恶化银屑病样症状。（@aluba）【原文信息】Intestinal dysbiosis exacerbates the pathogenesis of psoriasis-like phenotype through changes in fatty acid metabolism2023-01-30, doi: 10.1038/s41392-022-01219-0Cell子刊：自噬通过缓解内质网应激，促进黏液正常分泌，维持肠道稳态Cell Host and Microbe——[31.316]① 通过Beclin1蛋白激活自噬，可以抑制小鼠肠道内质网应激，促进杯状细胞产生更厚且不易穿透的黏液层；② 内质网应激介导的黏液分泌受肠道菌群和Nod2蛋白调控；③ 黏液的过量产生会改变肠道菌群，扩大喜好黏液的细菌丰度，如黏蛋白分解细菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌），预防化学和微生物驱动的肠道炎症；④ 内质网应激是一种限制黏液分泌的细胞固有开关，而自噬通过缓解内质网应激来维持适当的粘液分泌和肠道稳态。【主编评语】杯状细胞是一种分布于黏膜柱状上皮细胞之间的黏液分泌细胞，其主要功能是合成并分泌黏蛋白，形成黏膜屏障以保护上皮细胞。自噬是一种细胞内在循环机制，在内质网（ER）应激时被激活，杯状细胞对自噬或ER应激反应途径中的扰动高度敏感。然而，杯状细胞如何控制它们分泌的黏液量，以及为什么需要自噬才能实现正常的杯状细胞功能，其确切原因尚不完全清楚。Cell Host and Microbe最新发表了来自以色列巴伊兰大学Shai Bel教授团队的重要研究，发现自噬可以缓解杯状细胞中的ER应激以促进黏液分泌，保护肠道屏障，缓解结肠炎，并受肠道菌群和Nod2的调节。（@RZN）【原文信息】Autophagy controls mucus secretion from intestinal goblet cells by alleviating ER stress2023-02-03, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.006短链脂肪酸或可促进肝脏再生Journal of Hepatology——[30.083]① 小鼠进行3天广谱抗生素处理后，菌群持续失调，β-多样性和丰度降低，变形菌门增多，结肠SCFA含量降低；② 肝部分切除术（PHx）后，抗生素预处理小鼠肝再生迟缓、死亡率增加、肝细胞增殖受损和肝磷脂合成减少，原PHx后脂肪生成酶SCD1的上调出现延迟；③ 将产生SCFA的菌群定植于无菌小鼠中，可促进磷脂生物合成、肝细胞增殖、肝再生能力并提高存活率；④ SCFA诱导小鼠肝脏类器官的生长和SCD1的表达，患者中肝内SCD1和FASN表达与增殖呈正相关。【主编评语】肝细胞的生长和增殖依赖于细胞膜磷脂的生物合成。短链脂肪酸(SCFA)由细菌发酵产生，通过肠-肝轴传递，能够显著促进脂质生物合成，但细菌代谢产物对肝脏脂质代谢的影响尚不完全清楚。近日，德国慕尼黑大学研究人员在Journal of Hepatology发表最新研究，通过探究肠道细菌代谢产物如何促进肝脏再生，确定了肠道菌群是肝脏细胞膜磷脂生物合成和肝脏再生的关键。尽管该研究还处于临床前阶段，但未来或许可以通过调节肠道菌群或其代谢物来改善肝脏手术患者的预后。（@RZN）【原文信息】Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis2023-01-18, doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.028Nature子刊：微生物和宿主特征的遗传图谱揭示Akk菌免疫调控新机制Nature Microbiology——[30.964]① 对多样性远交 (DO) 小鼠进行粪便宏基因组、肠道转录组和盲肠脂质组分析，并通过数量性状位点 (QTL) 分析确定与这些性状相关的宿主遗传位点；② QTL分析发现Akk菌的丰度与盲肠中鸟氨酸脂质（OL）的水平有重叠；③ 体内外实验表明Akk菌是肠道中OL的主要来源；④ QTL整合分析确定与性状相关的候选基因ATF3、TIFA、JMJD8以及GCG；⑤ 其中，Akk菌产生的OL主要通过调控转录因子Atf3的表达，从而负调节LPS诱导的炎症。【主编评语】环境暴露和宿主遗传变异影响肠道菌群，然而宿主遗传变异影响肠道菌群的分子机制未知。近日，发表在Nature Microbiology上的这篇文章，利用遗传多样性的小鼠种群和系统遗传学方法探究肠道菌群及其编码功能、盲肠脂质和宿主肠道基因表达之间的相互作用，并揭示Akk菌在小鼠肠道中产生脂质并在调节宿主代谢和免疫中起着至关重要的作用。（@圆圈儿）【原文信息】Genetic mapping of microbial and host traits reveals production of immunomodulatory lipids by Akkermansia muciniphila in the murine gut2023-02-09, doi: 10.1038/s41564-023-01326-w张明明Gut：Akk菌或可用于改善大肠癌Gut——[31.793]① 将Akk菌和纯化Amuc_2172的分泌细胞外囊泡用于不同肿瘤发生模型，评估Amuc_2172诱导的CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTLs）免疫活性；② Amuc_2172是Akk菌的乙酰转移酶，可通过巨胞作用进入结直肠细胞，作为组蛋白H14上Lys14的乙酰转移酶起作用；③ Hspa1a位点H14K1ac升高促进癌细胞中热休克蛋白70（HSP70）转录和分泌，高水平HSP70可促进CTLs的免疫活性；④ 生物工程纳米颗粒为同种异体移植小鼠模型中的CRC治疗提供了可靠的Amuc_2172药物递送策略。【主编评语】多项研究已经报道Akk菌作为下一代益生菌已被广泛研究，在小鼠模型中报道可减弱结肠炎相关的肿瘤发生，但对于Akk菌是否参与结直肠癌的蛋白质翻译后修饰仍知之甚少。近日，上海交通大学张明明、复旦大学周倩及团队在Gut发表最新研究，通过体内和体外实验，发现来自Akk菌的乙酰转移酶通过重编程肿瘤微环境可以有效减弱结直肠肿瘤的发生。总之，该研究为进一步扩展Akk菌通过介导细菌与肿瘤免疫间的互作进而缓解CRC提供了新的理论和见解，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】Acetyltransferase from Akkermansia muciniphila blunts colorectal tumourigenesis by reprogramming tumour microenvironment2023-02-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327853于君团队：靶向YTHDF1增强大肠癌中的抗肿瘤免疫并增强抗PD-1疗效Gut——[31.793]① 多个结直肠癌（CRC）患者队列中，YTHDF1在癌组织中高表达，并与IFN-γ途径基因标记与CD8+ T细胞浸润呈负相关；② 3种不同小鼠模型均表明，YTHDF1能促进免疫抑制性肿瘤免疫微环境的形成进而促进CRC生长；③ 机制上，YTHDF1促进p65/RelA表达，激活TNF/NF-κB信号，通过CXCL1-CXCR2轴介导髓系来源的抑制细胞向CRC迁移，并拮抗效应T细胞；④ 靶向YTHDF1能够增强抗PD-1对MSI-H CRC生长的抑制作用，并能够克服MSS CRC对抗PD-1治疗的耐药性。【主编评语】破解结直肠癌（CRC）的免疫逃逸机制、提高免疫治疗的应答效果对CRC的治疗是十分必要的。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中含量最丰富的mRNA修饰，参与细胞的基础生命活动及肿瘤发生与进展。作为一种m6A阅读器蛋白，YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1（YTHDF1）在多种肿瘤中表达升高且与不良预后相关，但其在肿瘤免疫微环境中的作用尚不明确。香港中文大学于君教授团队近日于Gut发表研究文章，阐明了YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴招募免疫抑制MDSCs形成抑制性肿瘤免疫微环境而促进CRC发展的机制，强调了YTHDF1在CRC发展中的重要作用，并进一步发现靶向YTHDF1能够协调增强抗PD-1对CRC的治疗效果，证实YTHDF1是CRC的潜在治疗靶点。（@芥末）【原文信息】Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer2023-01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328845Cell子刊：慢性疲劳综合征中的肠道菌群失调Cell Host and Microbe——[31.316]① 纳入美国5个地区的106例肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者和91例健康对照，进行多组学分析；② ME/CFS患者的肠道菌群改变（部分与患者的IBS症状有关），产丁酸的普氏粪杆菌和直肠真杆菌减少；③ 功能宏基因组学、qPCR和粪便短链脂肪酸检测表明，患者菌群的丁酸合成能力不足；④ 基于差异丰度物种的机器学习模型可较好区分患者和对照，在不同地区队列中表现稳健，且在外部队列中得到验证；⑤ 普氏粪杆菌的丰度与疲劳严重程度负相关。【主编评语】肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的特点是无法解释的衰弱性疲劳、认知功能障碍、胃肠道紊乱和直立性不耐受。Cell Host and Microbe最新发表的这项研究，分析了不同地域的ME/CFS患者肠道菌群在多样性、丰度、功能途径和相互作用等方面与健康人的差异，发现普氏粪杆菌丰度在患者中降低，这与丁酸缺乏和症状严重程度相关。（@mildbreeze）【原文信息】Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome is associated with bacterial network disturbances and fatigue symptoms in ME/CFS2023-02-08, doi: 10.1016/j.chom.2023.01.004维生素D或可降低前驱糖尿病发展为2型糖尿病的风险（荟萃分析）Annals of Internal Medicine——[51.598]① 纳入3项RCT（4190名受试者）进行荟萃分析，评估维生素D对前驱糖尿病人群患2型糖尿病的风险；② 中位随访3年中，维生素D和安慰剂组中各发现475（22.7%）和524（25%）位新发糖尿病；③ 调整基线后，维生素D可降低15%的糖尿病风险，相对于安慰剂的绝对风险降低3.3%；④ 与血清25-羟维生素D水平在50~74nmol/L相比，浓度维持在125nmol/L以上，可降低76%糖尿病风险，3年绝对风险降低18.1%；⑤ 维生素D可让血糖回归正常的可能性增加30%。【主编评语】前驱糖尿病是指血糖异常，但未达到糖尿病标准的一种病理状态。已有多项研究讨论维生素D与2型糖尿病之间的联系，但维生素D在有2型糖尿病风险人群中的作用尚不清楚。Annals of Internal Medicine上发表的一项来自美国塔夫茨医疗中心的荟萃分析发现，在患有前驱糖尿病的成年人中，维生素D可有效降低人群患糖尿病的风险。（@RZN）【原文信息】Vitamin D and Risk for Type 2 Diabetes in People With Prediabetes - A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data From 3 Randomized Clinical Trials2023-02-07, doi: 10.7326/M22-3018感谢本期日报的创作者：阿童木，mildbreeze，NL，九卿臣，阿当，XLyasby，aluba，Sunflower，章台柳，圆圈儿，芥末，Rustypotatis