3D打印结构设计（仿生骨）博士发展规划？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2023-03-22 15:27 标签： 3d打印人工骨

本文源自:发布易
　　近期，工信部等十部委联合发布的《“十四五”医疗装备产业发展规划》明确提出，要“发展生物活性复合材料、人工神经、仿生皮肤组织、人体组织体外培养、器官修复和补偿等。推动先进材料、3D打印等技术应用，提升植介入器械生物相容性及性能水平。”
　　业内人士指出，当前我国的医疗3D打印材料正在不断更新发展。由于医疗3D打印产品主要作用于人体各个部位，对于植入物与身体本身机能的各种协调性提出了极大的挑战。因此，医疗3D打印材料对于产品的精密度、寿命、安全性都有较高的要求。
　　奥精医疗（688613）针对儿童大面积颅骨缺损、唇腭裂伴牙槽嵴裂和节段性骨干段缺损等三个临床上尚未有效解决的儿童骨再生修复难题，基于自主研发的产品——矿化胶原人工骨修复材料的高度仿生、可降解吸收、与自体骨再生速度匹配等优势，以及矿化胶原能够进行3D打印的材料特点，于2020年启动了个性化仿生矿化胶原儿童骨缺损修复与植入器械的相关科研项目研究工作。
　　2020年，经国家科技部生物技术发展中心批准，由奥精医疗承担，清华大学材料学院再生医学与仿生材料研究所所长王秀梅教授牵头的国家重点研发计划“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点专项“新一代功能型仿生矿化胶原儿童骨缺损再生植入器械的研发及临床转化”（项目编号：2020YFC1107600）正式立项。
　　据介绍，通常来说，由创伤、感染、先天畸形等原因造成的骨缺损在临床上十分常见。但是，因为儿童生理特点的特殊性，儿童骨修复材料和植入器械在设计和功能上和成人产品植入物相比，存在较大的差异和特殊性。
　　因此，该项目针对上述儿童骨再生修复难题，开发多维度仿生的新一代功能型矿化胶原骨材料及个性化骨再生植入器械，匹配儿童骨骼生长和引导新骨再生的复杂生理过程，实现骨组织再生修复、功能重建及美学重塑。
　　其中，课题3（编号：2020YFC1107603）—矿化胶原仿生骨修复小儿颌面部骨缺损畸形的临床研究，由北京大学口腔医院唇腭裂中心马莲教授作为课题负责人，并其团队与奥精医疗联合承担相关研究任务。
　　唇腭裂畸形是颌面部最常见的先天畸形，唇腭裂患儿伴发的牙槽嵴裂也是颌面部最常见的先天性骨缺损畸形。以往多在10岁左右采用自体松质骨移植进行修复，但髂骨自体骨移植需要开辟第二术区，对患儿术后局部外形、运动功能等可能带来不同程度的影响。
　　牙槽嵴裂缺损修复的特殊性在于，并非仅依靠移植物来重建上颌骨的连续性，同时需要牙胚能够在牙槽骨中正常的发育并移动萌出，生长发育期的牙齿的发育与移动非常迅速，且牙齿在牙槽骨移动的能力在整个生命过程中均存在。因此，植入材料能否在牙齿发育和移动过程中与自体牙槽骨相似的被吸收、替代和改建是需要解决的关键问题之一。
　　矿化胶原人工骨修复材料因其高度仿生、可降解吸收、与自体骨再生速度匹配等优势，具有解决牙槽嵴裂临床需求的潜力。同时，牙槽嵴裂的骨缺损形态非常特殊且因人而异，植入材料的骨接触面积足够、局部封闭良好以及植入材料的初期稳定性是保证骨成活和改建的关键因素，矿化胶原能够根据术前影像数据进行个性化3D打印的材料特点，也为未来真正能够适应个性化需求的牙槽嵴裂骨缺损修复提供了解决方案。
　　奥精医疗表示，根据牙槽嵴裂骨缺损畸形形态和颌骨强度的特点，公司设计并制备了特定结构、孔隙率特性的多孔结构仿生矿化胶原骨材料。相关材料于2021年6月由北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心开展了理化性能和生物学测试和评价。
　　期间，马莲教授课题组选用巴马香猪作为实验动物，并根据其牙龄及牙齿更替与生长发育规律建立与先天性唇腭裂牙槽嵴裂患儿骨缺损修复年龄及牙龄相匹配的发育期动物模型，通过人为构建上颌骨节段性骨缺损，并造成软组织愈合后模型，模拟8-12岁先天性唇腭裂患儿牙槽嵴裂导致的先天性颌面骨缺损畸形。
　　在此动物模型上进行仿生矿化骨胶原材料的植入，进行连续性观察，分析不同愈合及骨改建时期骨植入材料与缺损周围组织的愈合情况、细胞分布、成骨能力、血管化过程及再生路径等，初步评价了材料在动物体内实验的安全性及有效性。
　　随后，课题组于2021年8月获得北京大学口腔医院伦理委员会批件（PKUSSIRB-202165089），获准开展临床研究，遵循《医疗器械临床试验质量管理规范》，采用已批准上市的奥精医疗颗粒状矿化胶原仿生人工骨材料作为植入材料代替自体髂骨松质骨，修复8-12岁单侧唇腭裂患儿牙槽嵴裂，术后实施短期与长期的复查，并与既往年龄、性别、缺损畸形形态相匹配的自体髂骨松质骨移植患者成骨比例进行对比，开展该材料应用于单侧唇腭裂患儿牙槽嵴裂这一先天颌面骨缺损畸形修复中的安全性及有效性验证。
　　据奥精医疗介绍，基于以上大动物试验和临床观察试验的开展，后续课题组的主要研究内容为：
　　一是基于仿生矿化胶原的3D打印成型技术，结合临床儿童唇腭裂牙槽嵴裂的结构特点和力学要求，设计具有个性化结构和特点的患者匹配骨修复定制体，探索合理、高效的3D打印制备定制体的方法，规划打印的步骤、形式，并验证成型效果以及成品质量，制定出颌骨修复定制体的工艺标准。
　　二是以儿童唇腭裂牙槽嵴裂为典型病例，设计并制备不同规格的可供个性化修复定制体精准植入及固定的辅助手术工具，制订完善的仿生矿化胶原骨修复植入器械应用于临床个性化治疗儿童唇腭裂牙槽嵴裂的各阶段技术方案、评价体系、统计方法及术后跟踪评价，并开展前瞻性临床试验研究，为个性化仿生矿化胶原儿童颌面骨修复植入器械产业化提供科学依据。

仿生骨与天然骨的区别。（西北工业大学供图）
中国青年报·中国青年网记者从西北工业大学了解到，近日，该校机电学院汪焰恩教授团队的3D打印活性仿生骨技术取得突破性进展，团队研制的3D打印活性仿生骨可以做到与自然骨的成分、结构、力学性能达到高度一致。
动物活体试验显示，该技术制造的仿生骨可在生物体内“发育”，甚至使自体细胞在人造骨中生长，最终，人造骨与自然骨很好地生长在一起，较好融入动物体内环境。据了解，这项技术的主要参数指标已经处于先进水平，与此同时，该团队目前也掌握了3D打印仿生骨、软骨和皮肤的技术。
3D打印人造骨或将为骨缺损治疗带来新希望
骨缺损是骨科临床常见疾病，每年约有1000多万骨缺损患者，骨缺损修复重建一直是全球临床难题。
传统金属、高分子材料人造骨存在仿生结构不可控、力学性能不匹配、生物相容性差、无发育功能、运动错位磨损等问题，术后并发症多发。尤其是没有生物学活性的假体，无法在人体内发育，不能与自然骨良好地融合，需要二次手术修复。
为了克服这项难题，世界各国科学家进行了不懈努力。随着3D打印技术的出现，以生物陶瓷为材料的3D打印骨，成为公认最为理想的骨填充材料。
生物医疗3D打印起步于上世纪90年代，由美国科学家首先提出，起初是利用3D打印技术制作人工组织工程支架。因3D打印具备个性化定制的显著优势，引发了生物医疗界的追捧。经过20余年的发展，该技术已初步在临床应用。
近年来，国外研究机构研发了3D打印生物陶瓷骨植入医疗器械。然而，该技术因采用酸性粘结剂和功能梯度，仍未实现陶瓷骨的完全降解，在植入后会给患者带来剧烈疼痛等副作用。在国内，目前此项研究（包括本文中的西北工业大学3D打印仿生骨技术在内）基本仍停留在动物试验阶段，因此，3D打印陶瓷骨离临床应用还有一段距离。
2004年，还是西北工业大学一名博士研究生的汪焰恩，痛心于自己母亲腿有残疾，为自己立下了“研制人造骨3D打印技术及装备”的目标。在此后的十几年间，他克服重重困难在仿生骨3D打印这个方向上坚持了下来。从基础理论的探索，到黏合剂的选择和打印材料的配比，再到仿生骨生物活性的研究；从打印机的结构设计，到硬件开发和控制系统；从动物试验，到检测设备的研发，汪焰恩用15年，走出了一条生物3D打印从理论研究到应用探索的新路径。
让人造骨“活”起来
汪焰恩团队研制的3D打印仿生骨，最核心的技术就在于“仿生”。
由于传统陶瓷骨与自然骨的各项性能仍有较大差异，不能实现在动物体内的良好发育。
为解决这一问题，汪焰恩首先从打印材料入手。羟基磷灰石是目前世界通用的仿人骨材料，然而，如何将粉末状的羟基磷灰石粘合起来，一直是个难题。国外就是采用了酸性粘结剂，而给被植入者带来术后痛苦。
汪焰恩说：“也许在搞化学的人看来，找到一种能够粘结羟基磷灰石的材料非常简单，但当这个问题被限定在3D打印和人体上应用，就变得异常复杂了。”
首先，粘结剂大多是黏稠和表面张力大的有机化合物，如何让其通过直径只有20μm（微米），近似于头发丝那么细的打印机喷嘴，成为最大的难题。同时，这种粘合剂还要能被动物乃至人体环境接受。
为了找到这种合适的粘合剂，汪焰恩尝试了上百种不同的方案，用坏的喷嘴装满了好几个大箱子。终于，他找到了一种酸碱度类似于生物体环境，且性质良好不会堵塞喷嘴的粘合剂。
经过多年探索，汪焰恩和他的学生已经能将羟基磷灰石、黏合剂、细胞液、蛋白液（生长因子）等按照不同个体的骨骼性质，对打印材料进行科学配比，从而打印最适合被植入人体的人造仿生骨。
打出骨骼精密结构
自然骨不仅外观形态非常不规则，而且其内部结构也比较复杂，不同部位的密度不一。想要让人造骨在结构上模仿自然骨，是极具挑战的。
汪焰恩发明的活性生物陶瓷仿生骨3D打印技术，解决了“怎么打”的问题。
首先，利用激光对被打印对象进行片层扫描，还原对象的宏观和微观结构。
在配比材料、铺粉打印环节，传统3D打印的材料单一、密度一致、粉体单一、铺粉均匀，难以满足仿生骨的打印需求。汪焰恩不仅研制了一套打印控制系统，还攻克了打印的关键机械技术，实现了仿生打印的结构复杂、密度不均、复合粉体和非均一铺粉。
这套设备独创的常温压电超微雾化喷洒技术，突破了细胞液、蛋白液喷洒速度、喷洒量难以精细控制的技术瓶颈，处于国际先进水平。
动物试验表明，仿生骨在植入动物受体体内后，能够很好地发育，也就是通过受体的新陈代谢，使自体细胞在人造骨中生长，并最终完全长成自体骨。在西北工业大学与中国人民解放军空军军医大学（以下简称“空军军医大学”）的联合动物试验中，尚未发现排异反应的案例。
“从目前的试验来看，我们还不能明确指出仿生骨在受体体内会产生哪些副作用。这可能需要长时间的跟踪研究，才能有所发现。”汪焰恩说。
经过检测，该3D打印活性仿生骨与天然骨成分、结构、力学等性能达到高度一致。与其他类似3D打印技术相比，具有明显的优势。
汪焰恩教授透露，团队目前已经掌握了仿生骨、软骨和皮肤的3D打印技术。下一步，他们将继续探索真皮层中汗腺、毛囊、皮脂腺等结构的稳定打印技术。目前，在3D打印兔子皮肤的植入试验中，仿生皮肤比自体皮肤愈合时间短25%。
汪焰恩说，从动物试验到临床应用，3D打印仿生骨和皮肤还有很长的路要走。现在，他们正在与空军军医大学合作，共同探索3D打印活性仿生骨等应用。未来，这项技术将能够更好地治愈骨缺损、皮肤损伤等患者，为他们的生活注入新的希望。
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