古代史上药物研发新技术是指让人民幸福的事例

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-05-08 04:45 标签： 新技术

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过去十年药物靶标领域的格局發生了重大变化。重点已经从传统药物靶标转向更具挑战性的靶标随之而来的，一种“神奇的”小分子—蛋白降解靶向联合体（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）也越來越受到关注

PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“不可成药性”（undruggable）变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白却是无能为力的，然而人类细胞Φ80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白并将其快速降解清除。 近年来随着诱导靶蛋白降解策略的突飞猛进，PROTAC已成為很有希望的新药开发技术之一

PROTAC分子本身包含三个不同的部分:一个与目标蛋白结合的配体，一个与E3连接酶结合的配体以及一个连接这兩个配体的链接器。其作用机制如下图：PROTAC分子通过与目的蛋白结合后将目的蛋白与E3连接酶进行拉拢使得E3可以泛素化标记目的蛋白，被泛素化的目的蛋白可以通过蛋白酶体途径降解掉（如图1）

与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC技术除了可以挑战那些“不可成药”的靶标还具囿很多其他的优势：

01 不依赖“占位驱动”

小分子抑制剂需要占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动 分子PROTAC不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，超越了小分子可能实现的效果

02 催化蛋白降解功能

小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制靶蛋白的活性，并不能使其降解掉；而PROTAC分子可直接催化降解靶蛋白只需催化量的即可。

小分子抑制剂作用靶蛋白后可能会造成靶蛋白突变或者靶蛋白过表达，进而引起耐药性从而使小分子抑制剂失去的对靶蛋白的抑制功能；而PROTAC分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉，克服了耐药性

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