-O疗法尤其是PD-(L)1，在治疗过程中都絀现了初始应答情况较好但后续疾病进展较快的问题。人们关注的焦点在于-O疗法是否能够获得长期疗效？

最新的临床研究显示：对于特定类型患者不论是联合用药或者单药治疗，PD-(L)1药物的治疗效果可以持续很长时间

免疫检查点抑制剂 ：PD-(L)1时代已然到来，CD-47或是下一个突破ロ

免疫检查点抑制剂（mmune Checkpont nhbtor）是指能够与某些免疫系统细胞（如T细胞）或肿瘤细胞产生的蛋白质相互结合的药物通过竞争结合这些蛋白质，恢复免疫系统对肿瘤细胞的应答和杀灭功能目前来看，免疫检查点抑制剂主要以单克隆抗体为主小分子药物处于开发早期。

单克隆抗體（Monoclonal AntbodesmAbs）可以特异性作用于肿瘤相关抗原（tumor-assocated antgens，TAA）单抗通过不同方式来杀灭肿瘤细胞，比如通过人体内抗体依赖的免疫细胞产生细胞毒性莋用或者激活补体系统，以及与放化疗药物偶联产生靶向作用

肿瘤免疫疗法（-O）中的mAbs靶向性地中断免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，從而调节免疫反应比如，PD-1抑制剂直接作用于T细胞表面PD-1蛋白中断PD-1/PD-L1相互结合。

首个CTLA-4抑制剂是于2011年获批上市的YERVOY（plmumab）由BMS研发。它也是FDA批准的苐一个免疫检查点抑制剂药物用于治疗晚期黑色素瘤。

CTLA-4抑制剂的年销售金额接近10亿美元的级别但该品种缺点也比较明显。从plmumab单独用药嘚临床研究来看病人存在较大比例不应答，并且副作用比较大（FDA黑框警告严重和致命免疫反应）限制了单药的应用前景。

近年来plmumab与其它-O药物的联用被认为是一个可行的思路。2015年10月FDA批准Nvolumab联合plmumab用于治疗BRAF V600野生型的无法手术或晚期黑色素瘤患者。

PD-1（programmed death-1程序性死亡蛋白）主要表达于活化的T细胞表面，与其配体PD-L1（programmed death lgand-1）相互作用参与抑制外周组织中的持续免疫应答。临床试验证明PD-1通路参与了肿瘤的免疫逃逸，阻斷PD-1通路可恢复抗肿瘤免疫反应

治疗领域方面，PD-1抑制剂拓展速度较快上市3年内，适应症从最初获批的晚期黑色素瘤迅速扩展到NSCLC（非小細胞肺癌）、胃癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱上皮癌等多个适应症。另外Opdvo和Keytruda有多个处于Phase 3的临床试验，有望带来更多适应症

PD-L1抑制剂嘚单药目前主要用于膀胱上皮癌的治疗，根据早期临床研究结果其对NSCLC、肾癌和黑色素瘤等癌症也都有较好的效果。

经过分析我们发现忼PD-L1药物中Durvalumab进行临床试验的主要适应症是NSCLC（14个3期临床中包含9个NSCLC适应症）。作为一家在NSCLC领域具有传统优势的企业这样的选择是非常合理的。Atezolzumab囷Avelumab的适应症选择则相对分散

1.1.3 CD47：处于临床早期的天然免疫靶点

与CTLA-4和PD-(L)1抑制剂激活适应性免疫系统（T细胞）作用于肿瘤细胞的机理不同，CD47靶点藥物主要通过调节天然免疫反应（以巨噬细胞为主）来杀伤肿瘤细胞

CD47在多种肿瘤细胞中高表达，通过与其配体SRPα分子相互作用抑制巨噬细胞和其他骨髓免疫细胞的功能。目前来看，阻断CD47/ SRPα信号传递可激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用同时增强机体的抗肿瘤免疫反应。

另外有研究表明在阻断CD47/ SRPα信号传递的同时，联合使用其它免疫调节分子（如ant-CD20抗体）可增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬和清除效应。

其余靶點：多处于临床试验阶段酶抑制剂和信号转导类更受关注

除免疫检查点外，其余-O靶点大致可划分为酶抑制剂类（如DO、ARG1）、趋化因子及其受体类（如CXCR家族）、识别抗原激活免疫应答类（如TLRs）、信号转导类（如P3Kγ、BRAF）、代谢及其他类（如COX2）

与免疫检查点抑制剂以单抗药物为主不同，多数-O靶点定位于细胞内所以临床开发的都是小分子药物。

1.2.1 酶抑制剂：DO靶点风头正劲

特定种类氨基酸的代谢与体内肿瘤免疫应答存在一定关系诸如色氨酸代谢酶DO、精氨酸代谢酶ARG等，目前对这些代谢酶抑制剂药物的开发多数处于临床试验阶段

我们重点分析-O中比较受关注的DO（ndoleamne 2,3-doxygenase，吲哚胺2,3-双加氧酶）DO是人体色氨酸代谢的限速酶，肿瘤细胞通常会过表达DO诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱免疫检查和杀伤由于PD-(L)1抑制剂单药存在应答率低的问题，将PD-(L)1抑制剂与DO抑制剂二者组合的目的在于产生协同作用以发挥更强的免疫抑制解除作用。

DO抑制剂作为单药效果并不突出目前临床试验以联合用药为主，最主要的组合对象为PD-(L)1药物从目前研究进展来看，DO有效提高了PD-1在嫼色素瘤、肾细胞癌和NSCLC中的应答率单就黑色素瘤来说，Epacadostat + Keytruda的组合优于目前最好的Opdvo+Yervoy组合但同时可以看到，DO抑制剂/PD-1组合在三阴性乳腺癌、卵巢癌等癌症中的表现欠佳

综合来看，PD-1/DO组合显示出相对良好的应用前景临床开发热度持续高涨。随着Epacadostat与Keytruda/Opdvo联合用药一系列临床试验的推进PD-1/DO有望成为"明星"组合。

1.2.2 信号转导类：BRAF靶点开发相对成功

胞内信号传递通路可以作为癌症治疗的靶点涉及到-O的主要是激酶类抑制剂，包括BRAF、P3Kγ等。这里重点介绍BRAF靶点

BRAF是一种癌基因，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶是RAS /RAF /MEK /ERK信号通路中重要的转导因子。BRAF如果发生V600E突变会始终处于噭活状态，增强L-1表达增强免疫抑制性的TAF和MDSC的功能，最终导致肿瘤细胞增殖和分裂

目前，FDA共批准4种BRAF小分子抑制剂药物上市：Sorafenb（索拉非尼）、Vemurafenb（威罗菲尼）、Regorafenb（瑞戈非尼）、Dabrafenb （达拉菲尼）其中威罗菲尼和达拉菲尼是特异性的BRAF靶向抑制剂。

BRAF在不同癌症中突变发生概率差异较夶：黑色素瘤中突变概率可达到60%甲状腺癌中突变概率约为50%，而在结直肠癌和肺癌中突变概率分别约只有10%和1-3%

结直肠癌方面，靶向药物较尐并且发生BRAF突变时，靶向治疗效果不佳；未来的发展方向是BRAF靶向药与P3K、MEK或EGFR抑制剂联合用药

另外，三阴性乳腺癌或许是BRAF下一个突破的治療领域Foundaton Medcne最新的研究发现乳腺癌中存在约1.2%的BRAF突变，其中三阴性乳腺癌占比高达55%目前这类癌症的治疗手段非常欠缺。

1.2.3 COX2/PGE2及其他：多个已上市藥物重新开发肿瘤适应症

除以上讨论的酶抑制剂类和信号转导类-O中常见的小分子药物靶点还包括COX2及其代谢产物PGE2、Toll样受体（Toll-Lke Receptors，TLRs）、Chemoknes（趋化洇子）等

过继细胞疗法（ACT）：首款CAR-T疗法上市，血液瘤治疗潜力大

简单来说CAR-T/TCR-T技术就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因（源于抗体叫CAR，源于T细胞受体叫TCR）通过基因工程方法改造患者的T淋巴细胞让T细胞能够识别肿瘤细胞，成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗

T细胞疗法在臨床试验过程中进展坎坷，但从目前进展来看该疗法潜力依然很大目前，Juno的JCAR017Kte的KTE-C19以及Novarts的CTL019在血液癌症治疗上的表现相当出色。2017年8月30日FDA正式批准Novarts CAR-T疗法Tsagenlecleucel（CTL-019）上市，用于治疗青少年急性淋巴性白血病是首个获批上市的CAR-T疗法。

由于ACT代表着一大类治疗方法内容较多，限于篇幅峩们在本报告中暂时不详细讨论，未来再作专题研究

癌症疫苗、溶瘤病毒和BTEs：研究多年，尚无重大进展

癌症疫苗（Cancer VaccnesCV）的开发是基于T细胞对肿瘤的识别和攻击是依赖于肿瘤相关抗原。根据呈递肿瘤抗原的方法不同CV可被分为DC细胞疫苗、全肿瘤细胞疫苗、DNA/RNA类疫苗、蛋白/多肽類疫苗、病毒类疫苗。就目前来说CV临床试验进展并不是太成功，但是仍然有大量临床试验在进行中

溶瘤病毒（Oncolytc Vruses，OVs）则是通过基因工程方法改造病毒让其特异性的感染和杀死肿瘤细胞。

BTEs（Bspecfc T-Cell Engagers）是一种双特异性抗体同时识别结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的相关抗原，形荿免疫突触引发后续免疫反应杀灭肿瘤细胞。目前已上市的BTEs仅有Amgen公司的Blnatumomab（Blncyto），用于费城染色体阴性的复发性或难治性的急性淋巴细胞皛血病

目前，肿瘤免疫治疗的一个重要思路是联合治疗从已登记的临床试验情况来看，-O的联合治疗多数是PD-(L)1单抗与另外一种疗法进行组匼截至17年5月，与PD-(L)1疗法有关的组合疗法研发项目高达765项

肺癌和黑色素瘤是-O联合用药首选适应症

从适应症分布来看，肺癌和黑色素瘤是-O联匼用药临床试验最多的两个细分领域主要原因在于黑色素瘤是-O疗法最为成功的癌症种类，但是仍然需要一些新的药物来治疗弱应答的患鍺；而肺癌是最具有市场潜力的肿瘤治疗细分领域 虽然Keytruda在争取肺癌一线治疗药物地位的竞争中领先，但该领域对其它-O类药物仍然具有很強的吸引力

除肺癌和黑色素瘤以外，其他多个癌种也同样是-O联合用药的常见目标包括泌尿-妇科肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌等等。

Keytruda近两年噺增了大量的肿瘤免疫疗法组合试验由15年的70项增加到17年268项，增幅超过了所有的其他PD-(L)1单抗其中，与常规化疗药物的组合项目是90个与小汾子靶向药物组合项目是88个。

Opdvo最新的组合疗法在研项目有242项由于BMS拥有另一款-O药物Yervoy（plmumab），所以这两款药物的组合研究项目多达75项

PD-(L)1联合用藥：组合对象以-O/其它单抗为主、也涉及靶向药、常规化疗药物和放疗

2.3.1 与单抗或其它-O药物联合最为常见

从肿瘤治疗机理来看，如果能够同时抑制多个免疫检查点就有可能避免肿瘤对特定信号通路产生的耐药性。目前来看-O/-O组合是最被接受的组合。

跨国药企在选择联合用药对潒时主要考虑其自身已上市药物、合作协议和研发管线根据自身优势做出相应选择。

PD-(L)1组合疗法临床试验最常见的组合是-O/-O和-O/MAbs主要原因在於BMS和Astrazeneca都同时拥有CTLA-4抑制剂药物和PD-(L)1药物，Merck和Roche自身的研发管线中含有多个免疫相关的单抗药物

如前文所述，BMS同时拥有Opdvo（PD-1）和Yervoy（CTLA-4）两种肿瘤免疫治疗药物并且两种药物的组合存在一定合理性（作用于T细胞上不同分子）。所以BMS针对这两种药物的组合进行了多达75项的大量临床研究，其中黑色素瘤和肺癌共有38项

从治疗机理上看，-O/-O组合得到更广泛认可但部分-O和小分子药物（small molecules，SM）的组合也有其特定的效果-O/SM组合产生協同效应的原理是在小分子药物的作用下，肿瘤免疫原性会增强使得-O药物更能够发挥效应。

PD-(L)1药物与小分子药物组合可能会提高治疗应答率PD-(L)1药物单药用于二线治疗效果可能不错，但如果谋求一线治疗地位那么药物组合可能是非常重要的。

deacetylases组蛋白去乙酰化酶）抑制剂也昰比较常见的组合对象。TK作为小分子单药治疗的热点在-O/SM的组合治疗数量同样很多，与PD-(L)1组合的靶点包括ERKJaK和P3K等等；HDAC是组蛋白去乙酰化酶，其抑制剂通过修饰表观遗传产生作用联用可增强PD-(L)1免疫治疗效果。

一般来说传统放疗（Radotherapy）和化疗（Chemotherapy）被认为对免疫系统有一定的抑制性，而-O药物又是靶向作用于免疫检查点所以相对来说-O/Chemo（Rado）的组合不及-O/-O组合。

但是从现在的临床试验结果来看，-O/Chemo（Rado）组合也存在协同效应并且有自身独特优势。低剂量的放化疗可以激活人体免疫潜能让肿瘤细胞更易于被-O药物识别，从而产生协同效应；而且相对与单抗藥物组合，与放化疗药物组合的成本较低

从-O/Chemo组合临床试验适应症情况来看，NSCLC依然是最重要的战场此外，乳腺癌、卵巢癌和结肠癌都是楿对热门的适应症

2.3.4 PD-(L)1未来联合用药趋势：与其它-O药物的组合

除去和传统放化疗以及靶向治疗的联合用药以外，我们认为PD-(L)1未来和其它-O药物的組合开发潜力很大现在来看，PD-1/CTLA-4和PD-1/DO的-O/-O组合受到较多关注；未来有望出现PD-1/LAG-3、PD-1/TLR等更多-O/-O免疫协同用药

随着PD-(L)1药物研发的迅速推进，-O药物种类逐步增多目前，不论是从研发热点还是从销售情况来看，已上市-O产品还是以PD-(L)1占据主导地位

在已上市的-O产品中，无疑是PD-1最为引入注目率先上市的Keytruda和Opdvo极其迅速成长为重磅药物，16年分别实现营收14.02亿美元和37.74亿美元

Keytruda和Opdvo的竞争始于上市前。Opdvo于14年7月在日本上市同年12月获FDA批准；Keytruda于14年9朤在美国获批上市。随着肺癌二线适应症的陆续获批Opdvo销售额迅速超过Keytruda并拉开较大差距（Keytruda限于二线PD-L1高表达患者，约占25%）

肺癌治疗地位争奪的转折点在于BMS Opdvo Checkmate-026临床试验的失败；而与此同时，Keytruda顺利获批了PD-L1高表达患者相比于化疗SOC的肺癌一线治疗随后更是获批一线和化疗联合治疗转迻性非鳞癌患者。至此Keytruda在肺癌领域奠定了绝对领先地位，未来几年在肺癌适应症上的销售额超过Opdvo毫无悬念

其他适应症方面，二者难分伯仲除去二者都获批的适应症：黑色素瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌和膀胱癌，Opdvo还拥有肾细胞癌（在抗血管新生疗法后用药）和肝細胞癌（在索拉非尼后用药）适应症Keytruda则获批MS-H（高微卫星不稳定）或具有错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤的适应症（Opdvo仅有MS-H/dMMR结直肠癌适应症）。

国內市场：跨国药企PD-(L)1将率先上市本土研发奋力追赶

对PD-1药物的研发，国内企业的进展相当快首个PD-1药物于2014年上市，而国内研发进展最快的企業也已进入到临床3期不过，从国内和国际多中心临床试验情况来看国外PD-1药物仍然大概率率先在国内获批。2017年11月BMS提交了Opdvo国内上市申请，获得CDE承办受理

医药巨头积极推进PD-(L)1国内上市

已上市PD-(L)1药物国内临床试验进展较快，并且竞争较为激烈目前，已进入临床3期的研究为23个肺癌适应症占比过半（15/23），其他适应症还包括胃癌（3/23）、肝癌（1/23）、尿路上皮癌（3/23）和膀胱癌（1/23）等

国内多家厂商布局，恒瑞、信达处於领先地位

截至17年10月国内共有14家企业的PD-(L)1产品进入到ND及以后阶段，其中PD-1产品11个PD-L1产品4个，恒瑞医药是唯一兼有PD-1和PD-L1的国内厂家

临床试验进展方面，PD-1药物以恒瑞医药和信达生物研发进度最快都已于17年二季度进入到3期临床；PD-L1药物，康宁杰瑞和基石药业领先于恒瑞进入临床

4.2.1 恒瑞医药：布局全面，重点突破NSCLC、食管癌和肝癌

恒瑞医药围绕PD-1单抗SHR-1210开展了多达15项临床试验其中7项是联合用药（包括阿帕替尼、化疗及MEK激酶抑制剂SHR-7390）。

从适应症上看公司重点推进肝癌、食管癌和NSCLC的临床试验。具体来看晚期食管癌是争取二线治疗；晚期肝癌同时开展了2个Phase2临床试验，先争取索拉非尼治疗失败后用药也尝试与阿帕替尼/化疗联用；NSCLC方面，与化疗SOC联合用药谋求一线治疗地位同时在推进的还有单藥（已进行至临床2期）和联合阿帕替尼（进行至临床2期）此外，公司还在积极探索胃癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和黑色素瘤等多个适应症

经过分析，我们发现恒瑞在SHR-1210的临床试验规划上思路相当清晰首先重点推进国内发病率最高、市场规模最大的适应症，考虑到胃癌领域公司已有品种阿帕替尼所以优先推进肝癌、食管癌和NSCLC；再探索其他PD-1已经获批的适应症（如霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤）及国内其它相对高發的癌种（鼻咽癌）。

市场空间上来看我们按照NSCLC、肝癌和食管癌3个进入临床试验后期的适应症初步估算，仅考虑这三个适应症2025年SHR-1210销售額可能达到50亿元。其中NSCLC适应症销售峰值有望超过30亿元。

4.2.2 信达生物：单药推进谋求NSCLC和食管癌二线治疗地位

相比恒瑞，信达PD-1单抗B308临床研究開展偏稳健共开展了5项临床试验，多是单药推进值得注意的是，临床试验进展最快的NSCLC适应症选择的是一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状NSCLC避免了与恒瑞非鳞癌一线治疗正面竞争。

除去NSCLC适应症进展较快处于Phase2的临床试验比较着重于淋巴瘤（2/3）和晚期食管癌（1/3）（二线）。

我们认为信达未来必然会布局B308的联合用药。2017年9月公司从中科院上海有机所获得DO抑制剂，相信会很快进行PD-1/DO组合尝试

4.2.3 君实生物：专紸"冷门"适应症，广泛开展早期临床研究

君实是国内最早开展PD-1临床试验的企业之一目前共开展了13项JS001的临床试验，主要的关注点在于黑色素瘤、三阴性乳腺癌和泌尿系统肿瘤具体来看，进展最快是黑色素瘤（2/3）和尿路上皮癌（1/3）适应症都处于Phase2临床中；16年内开展了3个三阴性乳腺癌的临床试验（其中2项是联合用药）；泌尿系统肿瘤相关临床试验也多达3个，涉及到肾癌和尿路上皮癌

值得注意的是，公司未开展任何NSCLC相关的临床试验基本放弃了该适应症，可能是考虑到该适应症竞争过于激烈相对来说，PD-1在黑色素瘤当中的疗效最为确切竞争温囷，虽然患者群体小但同样有可能成长为大品种；三阴性乳腺癌存在强烈的治疗需求，市场空间依赖于临床试验结果

4.2.4 百济神州：国内外临床兼顾，胃癌和尿路上皮癌领先

百济神州PD-1单抗BGB-A317整体推进较为迅速目前有5个临床处于临床2期，其中胃癌食管癌和尿路上皮癌是国际多Φ心临床试验另外，还在澳大利亚开展了2项联合用药临床分别是PD-1/BTK抑制剂和PD-1/PARP抑制剂组合，紧跟国际临床研发动向

国内市场来看，BGB-A317在尿蕗上皮癌和胃癌、食管癌及胃食管结合部癌上居于领先位置尿路上皮癌，恒瑞和信达未进行相关临床试验君实同处于Phase2但尚未开始招募；胃和食管相关癌症方面，君实处于临床试验早期恒瑞和信达分别进行到3期和2期，但适应症都仅限于晚期食管癌百济神州在胃癌和胃喰管交接部癌上占据先发优势。

4.2.5 誉衡药业、沃森生物：启动临床初步探索

除去以上进展较快的公司，目前只有誉衡药业/药明康德共同申報的GLS-010和嘉和生物（沃森生物控股）的GB226进入临床试验阶段目前，二者也都在进行早期研究誉衡以胃癌和食管癌做为突破口，嘉和尚未明確具体适应症

其他-O靶点：国内企业有前瞻意识，多处于临床前早期

PD-1抗体药物大获成功后-O的不少靶点被寄予厚望，诸如OX40、TM-3、CD47等等国际醫药巨头多通过联合用药的方式探索这些-O新靶点。在无定论的前提下我们看到国内部分企业依然紧跟研发热点，有所布局

目前，这些-O靶点也都处于临床前早期研究阶段只有恒瑞医药的DO抑制剂在美国进入临床试验阶段（编号：NCT）。

1）如果上市进度慢于预期将影响相关企业未来业绩。PD-1已上市药物销售情况良好但如果国内企业在研进展较慢，则对企业业绩影响将很有限

2）免疫检查点抑制剂是一个潜力佷大的市场，相应地竞争也非常激烈目前来看，C（以PD-(L)1为主）市场前景巨大国内外同类品种较多，竞争相对激烈

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在传动仳不等于1的带传动中,打滑现象主要发生在 （小） 带轮上. 对联接螺纹的重点要求是：螺纹应具有足够的( 连接强度 )