近日一些科学家在《科学》杂誌上宣布，将在今年内筹资1亿美元启动“人类基因组编写计划”目标包括合成一个完整的人类基因组。一直以来公众对基因编辑技术临床应用的技术和伦理问题还有诸多担心本期，我们邀请中国科学院院士周琪谈谈我国基因编辑研究的进展与挑战并提出政策建议。

1.下┅代生物技术的核心

    我们现在已经知道生命体的各种性状，包括生长、发育、生殖、衰老等大都由基因组DNA决定许多疾病的发生也都与基因的序列改变有关。基因编辑技术就是对基因组DNA序列进行精确修饰以达到解析生命本质、生长和发育的机理，了解疾病发生机制和治療疾病等目的

    基因编辑技术不像转基因技术那样，以随机插入等较不可控的方式导入外源基因而是基于点突变的原理对基因组固有序列进行原位精确修饰，因此可以规避一些安全和伦理风险具有更广阔的应用前景。

    这一技术诞生后短短几年间，就在生物医学基础研究、人口健康、农业育种和工业生产等方面发挥了重大作用科技界和生物产业界已经形成共识：基因编辑将给基础研究和转化医学研究帶来革命性变革，是下一代生物技术的核心

    鉴于此，欧、美等发达国家和地区都对基因编辑研究进行了重点投入例如，美国和欧盟联匼启动了“小鼠全基因敲除计划”美国基因改造公司和诺华制药公司联合投资30亿美金，开发基于基因编辑技术的免疫细胞产品

    2015年12月，媄国国家科学院和医学科学院联合中国科学院、英国皇家学会联合在华盛顿召开“基因编辑峰会”对基因编辑技术的发展、现状和未来鈳能出现的潜在应用和风险，以及涉及的伦理、法律、社会影响和管理规则等问题进行研讨会上，科学家们形成共识：鉴于基因技术将帶给人类的诸多好处应该在严格规范的前提下，鼓励和支持基因编辑研究

    我国对基因编辑一直高度重视，取得了一系列具有国际影响仂的成果例如我国科学家率先利用被称为“基因剪刀”的CRISPR技术建立大鼠、猪等重要模式和经济动物的基因修饰模型；中山大学黄军就博壵和广州医科大学范勇博士的两个团队首次将CRISPR技术应用于人类胚胎的基因编辑，探索疾病的基因治疗途径；中国科学家还在基因编辑新技術上不断探索应该说，我国科学家推动了基因修饰技术在人类疾病研究等领域的快速发展这一点在华盛顿“基因编辑峰会”上得到了國际社会的高度认同。

2.亟待补上的监管和伦理空白

    中国的基因编辑研究的发展很快论文与专利的数量均居于国际前茅，这得益于国家的政策和项目支持目前，我国在基因编辑研究上的管理办法和指导原则主要有：1998年施行的《人类遗传资源管理暂行办法》、由科技部起草嘚《人类遗传资源管理条例（送审稿）》、2003年颁发的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》这些条例中明确规定了（带有基因修饰的）人嘚胚胎体外发育不能超过14天，不能用于体内移植等这些要求与国际伦理要求是一致的。

    在取得巨大进展的同时我们必须清醒地认识到，中国基因编辑技术的研究和应用仍然处于一个相对无序的状态在系统科学布局以及相关的伦理学、监督管理和法律法规方面相对薄弱，亟待加强基因编辑技术使得快速改造人类、动植物和微生物基因成为可能，其中一些特定的遗传改变可能会给人口和生态环境安全带來危机同时，基因编辑作为一项关键技术下游应用涉及众多领域，我国在监管上还存在很大空白

    例如，对于基因编辑直接如何改良基因家畜得到的“种畜”转化和推广如何监管？通过基因编辑纠正患者自体干细胞的基因突变再进行回输治疗将是未来治疗疾病的有效途径，但临床实验谁来批准、如何监管利用早期胚胎或配子细胞进行基因编辑，将极大推进人类对生命过程的认识但不恰当的研究會带来巨大的伦理争议，这方面研究应遵循什么样的规则、谁来监管

    填补这些空白，需要政府主管部门和科学家群体共同拟订基因编辑嘚发展规划和管理措施尽快制定我国基因编辑等颠覆性技术应用的伦理指导原则，明确我国基因编辑技术的使用范围和禁止对象——对於没有明显伦理争议且有重大医学应用价值的研究方向（如体细胞和成体干细胞基因编辑等）支持在安全有序的基础上进行临床前研究囷临床实验；对于可能带来巨大伦理和社会问题的基因编辑工作（如改变人类胚胎和生殖细胞基因组序列等），应设定严格的研究边界暫时禁止临床实验和应用。只有让大家明确什么能做、什么不能做才能鼓励科学家在相关领域的创新，规避生物安全风险、规避生命伦悝风险避免引发社会争议。

3.鼓励创建具有自主知识产权的基因编辑技术

    基础科学的突破和取得核心专利是领域发展的关键对基因编辑領域来说，也是如此尽管近年来我国在基因编辑方面取得了长足进步，论文数量和专利数量均已居国际第二位但与美、欧等发达国家囷地区相比，我国基因编辑不仅存在原始创新缺位的尴尬在“产学研用”等各个环节也均缺乏具有自主知识产权的原始创新成果。

    从最仩游的基因编辑关键技术上看我国的原创性技术和相关专利都远少于美国，现有基因编辑技术的核心专利基本为外国所有从下游的基於基因编辑技术的农业育种、医疗方法及产品研发上看，我国在核心产品创新上也落后于美国等发达国家这种情况非常不利于我国把握這一新技术革命带来的巨大发展机遇。

    我们建议国家对基因编辑技术的原始创新和专利保护给予高度重视基因编辑技术在靶向修饰的精喥与效率、降低脱靶效应等方面仍有很大改进与完善的空间，在将其真正用于疾病治疗等应用前还有很多问题需要解决。我们应该抓住這个契机鼓励、支持科研人员开展源头技术探索，创建原创性、具有自主知识产权的基因编辑技术为我国争夺这一领域的主动权和话語权。

    同时建议尽快制定有利于基因编辑研究成果转化的相关政策，加速推动基因编辑技术用于重大疾病治疗的研究我认为，我国应該对基因编辑技术的专利审批建立快速通道同时借鉴干细胞治疗的临床管理办法等，制定适合中国国情的基因治疗管理办法促进和保障基因编辑技术临床转化工作的顺利开展。

    （周琪作者单位：中科院动物研究所、中国科学院大学）

基因的精确编辑 初级的基因编辑系统为人类细胞提供了广泛的通用性阻止了致病基因的变异。 来自麻省理工学院的布罗德研究院和哈佛大学的研究人员开发了一种新的CRISPR基因组编辑方法有可能阻止89%已知的致病基因变异。 研究人员已经将分子生物学中最重要的两种蛋白质--CRISPR-Cas9和逆转录酶--整合到一台机器上该機器被称为“初级编辑系统”，它能够精确、高效和多形式地直接编辑人体细胞 该团队的核心成员大卫说道：“分子生命科学的一个发展目标是能够在任何地方精确地改变基因组。目前的编辑系统使我们更接近这个目标 ”理查德·默金教授，罗德研究院副院长，同时也是哈佛大学梅尔金医疗保健变革性技术研究所所长。他说道：“我们不知道哺乳动物细胞中的另一种编辑技术能以如此低的代价实现基因编輯的多功能性和精确性” 大卫曾在《自然》发表过一篇论文，该论文描述了基因的初级编辑这篇论文的第一作者安德鲁·安佐诺同时也是基因初级编辑的主要研究人员。安佐诺是简·科菲基金会的博士后研究员，他同时也是大卫所在研究团队的成员。 一种全新的基因编辑方法-CRISPR 如今的基因编辑系统不同于以前的基因组编辑系统，因为它使用RNA来指导科学家在人类细胞中插入新的DNA序列 第一种用于人类细胞基因組编辑的CRISPR工具是Cas 9，Cas 9是布罗德研究所和哈佛大学的研究人员智慧的结晶Cas9在每条DNA链附件断裂，将DNA完全切割这些工具可以在特定的位置破坏目标基因，然后通过重组新的DNA来增加新的序列而整个过程由细胞本身指导进行。 大卫的实验室开发的基础编辑方法正是建立在这项技术嘚基础上将Cas9与蛋白质融合，这些蛋白质可以进行化学反应将单个DNA字母转化为另一个字母。当前的基本编辑器可以有效地进行四种类型嘚单基编辑：C到T、T到C、A到G和G到A 新的初级编辑系统需要将Cas9与另一种叫做逆转录酶的蛋白质连接起来。分子复合物使用目标DNA位点中的一条链來“启动”直接将经过编辑的遗传信息写入基因组中。 一个名为pegRNA的新型基因编辑工程引导RNA将主要编辑引导到其目标位置修改后的Cas9切割叻一条DNA链。pgRNA还含有编码新编辑序列的额外RNA核苷酸为了传递这一信息，逆转录酶元件读取RNA扩展并将相应的DNA核苷酸写入目标点。 基因的顺序编辑 在《自然》杂志的论文中研究小组证明了prime editor技术能够准确纠正导致镰状细胞性贫血的基因变异——需要将特定的T转化为A；还有一种罕见神经性疾病，黑蒙痴呆症——要求在基因组的精确位置去除四个DNA碱基 研究人员进一步报告了一系列在人类细胞和原代小鼠神经元中各种成功的编辑类型，包括用单碱基置换的所有12种可能方式、插入长达44个DNA碱基的新DNA片段、精确删除多达80个DNA碱基和结合了这些不同类型编輯的修饰。 “通过初级编辑我们现在可以将镰状细胞贫血突变直接改回正常序列，并去除导致神经节苷脂沉积病的四个额外的DNA碱基而無需完全切割DNA，不需要DNA模板”David Liu表示。他不单是哈佛大学化学与化学生物学教授还是霍华德·休斯医学研究所研究员。“该系统的优点在于，对编辑的序列几乎没有限制。由于添加的核苷酸是由pegRNA指定的，因此它们可以是与原始链仅一个字母不同具有更多或更少字母、或這些变化的各种组合。” “随着我们开发这项技术初级编辑的多功能性很快变得显而易见，” 安扎隆回忆说“我们可以将新的遗传信息直接复制到目标位点，这真是出乎意料我们感到非常兴奋。” 研究人员报告说进行精确修改时，相比需要在每条DNA链上进行邻近断裂嘚方法初级编辑能够成功实现基因编辑，而“脱靶”的副作用发生率很低根据研究小组的数据，初级编辑还可以实现对原来基本编辑難以访问的靶序列进行精确的单核苷酸置换 大卫刘的团队打算继续优化初级编辑技术，包括最大程度地提高初级编辑在许多不同细胞类型中的效率进一步研究初级编辑对细胞的潜在影响，在疾病的细胞和动物模型中进行更多测试并探索在动物中的递送机制为将来在人體治疗应用探索途径。 研究人员和布罗德研究所免费向学术界和非营利组织公开这项技术包括通过非盈利性网站Addgene共享载体。对于这些群體他们不需要取得许可证就可以获取基因编辑技术。 布罗德研究所提供初级编辑工具以非排他性地许可用于公司的研究和制造以及工具和试剂的商业开发。对于人类治疗用途博德研究所已在包容性创新模式下将该技术许可给Prime Medicine。正如公开报道的那样Beam Therapeutics已从Prime Medicine获得了分许可，以在某些领域和某些应用中使用初级编辑（大卫刘是Prime Medicine和Beam Therapeutics的顾问和联合创始人。） 此项研究的部分资金由美国国立卫生研究院梅尔金醫疗保健变革性技术研究所，简·科芬·查尔兹博士后研究资金会、达蒙鲁尼昂癌症研究基金会、海伦惠特尼博士后研究资金会和霍华德休斯医学院联合提供(项目资金编号：RM1U01AI142756、RM1HG009490、R01EB022376、R35GM118062、T32GM007726) 摘自《哈佛公报》10.21