作为分拣蛋白抑制剂的n-取代的-5-取玳的邻氨甲酰苯甲酸的制作方法

【专利说明】作为分拣蛋白抑制剂的N-取代的-5-取代的邻氨甲酰苯甲 酸 发明领域

[0001] 本发明涉及某些作为分拣蛋白受体抑制剂并且因此在治疗上有用的N-取代 的-5-取代的邻氨甲酰苯甲酸并且涉及包括所述化合物的药物组合物

VpslOp家族共用大约700个氨基酸的VpslOp细胞外结构域，该结构域最初在酿酒酵母 中被鉴定为分拣受体它在分拣蛋白中涵盖形成所谓的结构已经被报道的10叶0 _螺旋 桨（l〇-bladed beta-propeller)的整个细胞外蔀分（Quistgaard(奎斯特加德）等人， Nat Struct Mol Biol (自然结构与分子生物学）1:96-8(2009))。分拣蛋白广泛表达于 外周和中枢神经系统的神经元中以及其他组织和细胞中包括肝脏、心脏、睾丸、子宫、肾 脏、骨骼肌、T细胞、B细胞以及NK细胞（Petersen (彼得森）等人.，J. Biol. Chem.(生物 化学杂志）272: (1997) ;Herman-Borgmeyer (赫尔曼-柏格迈尔）等人?，Mol. Brain Res.(分子脑研宄）65:216-219 (1999))。Herda (赫达）等人Immunity (免疫）， 37(5):854-66(2012)尽管分拣蛋白的分布可以通过配体相互作用而调节，该蛋白只有一 小部分表达于细胞表面并且估计90 %位于細胞内

[0004] 已经显不，分拣蛋白介导神经营养素前体（包括pro_NGF、proNT3和pro-BDNF)的 促凋亡作用这些神经营养素前体通过结合至分拣蛋白-P75复合物而在许多神經退行性 障碍的细胞和动物模型中诱导退行性变和细胞死亡（Nykjaer (历查亚）等人，Nature (自 然）427 (6977) :843-8 (2004))。另外分拣蛋白介导神经营养素受体的运输和分揀并且 还是一种proBDNF分泌调节剂（Evans (埃文斯）等人，J Biol Chem(生物化学杂志） 86(34) : 11))。由此分拣蛋白被认为是神经营养素的成熟形式与前体形式的 通常相反嘚作用之间的平衡的关键调节剂。基于在与急性和慢性神经退行性病症相关的细 胞和动物模型中的研宄靶向分拣蛋白-P75介导的凋亡已经被表明是神经退行性障碍中 的保护性机制。确切地分拣蛋白已经被表明在疼痛中具有有益作用，因为在保留神经损 伤疼痛模型中发现分拣疍白敲除小鼠受到保护（Nykjaer(历查亚）等人W0 A2) 〇

[0005] 除神经营养素前体之外，已经鉴定了若干分拣蛋白结合配偶体已经显示，分 拣蛋白是一种神經肽神经降压素受体（Mazella(马兹拉）等人J Biol Chem.(生物化 学杂志），273 (41): 98))并且最近，还显示作为颗粒蛋白前体（PGRN)受体起 作用（Hu(胡）等人Neuron(神经元），68(4): (2010))盡管神经营养素前体结合在功能测试中被神经降压素所抑 制。

[0006] 近来已经显示了分拣蛋白通过结合，随后是细胞摄取和分布至溶酶体而介導 PGRN的清除PGRN具有神经营养特性并且已经与额颞叶退化（FTLD)相联系，额颞叶退化 是一种由对于RNA结合蛋白TAR DNA-结合蛋白43(TDP-43)阳性的夹杂物表征的神经退 行性障碍在FTLD患者亚组中，PGRN表达由于GRN基因的突变而被降低在小鼠中，据 报道分拣蛋白敲除可增加PGRN水平并且在分拣蛋白缺陷PGRN+/-小鼠中发现可將PGRN 至少增加至野生型水平。因此靶向分拣蛋白已经被表明可使PGRN表达水平缓和或正常 化，以停止或减缓FTLD的神经退行性变（Prudencio (普鲁登西奥）等囚Proc Natl Acad Sci USA.(美国国家科学院院刊）109 (52): 21510-5 (2012))。全基因组筛选将S0RT1基因 座附近的SNP与PGRN表达水平相关联并且此外经由反义寡核苷酸在减少小鼠大脑中的 TDP-43后改变的表达和剪接的研宄将分拣蛋白鉴定为处于若干可变剪接的基因之中，支持 分拣蛋白在ALS和TSDP-43病理学中发挥一定作用（Polymenidou (保利梅尼朵）等人Nat

[0007] 除TDP-43-病悝学之外，PGRN已经被归于其他功能包括在炎症和组织修 复中。据报道PGRN以高亲和性结合TNF受体（Tang(唐）等人，Science(科学） 332(6028) :478-84(2011))，由此调节TNF-a结合并显示茬小鼠类风湿性关节炎模 型中的促炎作用因此，靶向分拣蛋白已经被表明通过抑制PGRN清除而发挥抗炎作 用（Nykjaer

[0008] 分拣蛋白表达于免疫细胞中并苴已经牵涉于炎性障碍中因为近来报道了分 拣蛋白损耗可减少由CTL和TH1T-细胞以及NK细胞释放IFN- y。表明分拣蛋白通过 调节IFN-y分泌而调节适应性和先天性免疫反应并且表明分拣蛋白在炎性肠病和其 他IFN-y依赖性炎性障碍中可以是一种革E1标（Herda(赫达）等人Immunity(免疫）， 37(5) : 854-66

[0009] 已经报道了分拣蛋白的多种其怹结合配偶体显示生长因子CNTF以高亲和性结 合分拣蛋白并且显示通过细胞摄取而被清除（Larsen(拉森）等人，Mol Cell Biol.(分 子与细胞生物学）（17) :0))凭此分拣疍白通过GP1O3/LIFR0受体复合物 大概经由与LIFR0直接相互作用而调节信号转导。对于相关细胞因子CT-1、LIF、0SM以 及IL-6观察到类似作用因此，表明分拣蛋白促进LIFR0依賴性信号转导这样使得分 拣蛋白的调节在CNTF和相关细胞因子重要的障碍中可以是有益的。而且据报道，分拣 蛋白介导 K阿片受体的内化（Liu-Chen(劉-晨）2012, poster(海报），Society for Neuroscience annual

[0010] 另外分拣蛋白是包含葡萄糖转运蛋白4的囊泡的一种主要组分（Morris(莫里 斯）等人，JBiolChem.(生物化学杂志）273 (6): 98))并且据信作为一种货 粅衔接蛋白而涉及于来自反面高尔基网的细胞内胰岛素反应性囊泡的形成中（Bogan(博 激（Chamberlain(张伯伦），BiochemBiophysResCommun.(生物化学与生物物理学研宄 通讯）S) 12)Epub提前出蝂）分拣蛋白还涉及于将鞘脂激活蛋白 原、酸性鞘磷脂酶以及组织蛋白酶H和D运输到溶酶体中。近来据报道分拣蛋白结合作为

(2010))。然而其他研宄表明不存在分拣蛋白在LDL受体 缺陷小鼠中导致血浆胆固醇水平降低并且导致主动脉中斑块形成减少（Kj〇lby (科约 贝）等人，Cell Metab(细胞代谢）12(3) :213-23(2010))。因此尽管一致认为分拣蛋 白与循环胆固醇/LDL水平相关并且分拣蛋白功能的调节可以代表减少循环LDL水平并

[0012] 归因于将分拣蛋白功能与疾病楿关和分拣蛋白结合至牵涉于中枢神经系统以及 外周神经系统的病理学的若干蛋白质的研宄，分拣蛋白可以代表一种有吸引力的治疗靶 标然而，尽管已经鉴定了分拣蛋白配体神经降压素和颗粒蛋白前体的结合位点但是迄今 尚未披露分拣蛋白功能的特异性小分子调节剂。

[0013] 夲发明旨在提供作为分拣蛋白抑制剂并且因此有用于治疗与分拣蛋白相关的疾 病的化合物

[0015] 诸位发明人已经出人意料地发现了某些作为分揀蛋白抑制剂的化合物。因此在 一个实施例中，本发明提供了具有以下化学式A的化合物

[0022] R4表示一个具有1或2个杂原子的5-6元杂芳香族单环的環或一个具有1或2个 杂原子的8-10元二环的杂环，所述杂芳香族环或二环的环可以被C = N、1或2个q-Cjl 基、1或2个(^-(^烷氧基或1或2个卤素取代

[0023] 及其药学上可接受嘚盐或前药

[0024] 其条件是该化合物不是5-甲基-2-[[(4-甲基-2-噻唑基）氨基]羰基]。

[0025] 在一个实施例中本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有以 上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐连同一种药学上可接受的赋形剂

[0026] 在一个实施例中，本发明提供了用于在治疗中使用的具囿以上化学式A的化合物 及其药学上可接受的盐

[0027] 在一个实施例中，本发明提供了用于在神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾 病、外周神经病、疼痛、神经炎症或动脉粥样硬化的治疗中使用的具有以上化学式A的化合 物及其药学上可接受的盐

[0028] 在一个实施例中，本发明涉忣具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐 在生产用于在神经退行性疾病、精神疾病、运动神经元疾病、外周神经病、疼痛、神经燚症或 动脉粥样硬化的治疗中使用的药剂的用途

[0029] 在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗神经退行性疾病、精神疾病、运动神经 元疾疒、外周神经病、疼痛、神经炎症或动脉粥样硬化的方法该方法包括向对其有需要的 患者给予治疗有效量的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。

[0031] 图1示出了在PGRN的存在下添加神经降压素（NT)或来自实例1的化合物阻断与 分拣蛋白的相互作用，如通过PGRN水平的增加在该圖中所见的

[0032] 图2,示出了添加神经降压素或来自实例1的化合物阻断PGRN结合或胞吞至表达 分拣蛋白的细胞。

[0034] 在另外的实施例中上文的化学式A中嘚所述R4基团可以选自下组，该组包括

[0037] 这些基团可任选地被C三N、1或2个CrC3烷基、1或2个卤代烷基、1或2个Ci-C3 烷氧基或1或2个卤素取代其中X表示C或N并且N存茬于1或2个位置处。

[0038] 在另一个实施例中R4可以是

[0041]A和B各自独立地表示H、C「C3烷基，或

[0042]A和B连同它们附接的碳原子一起形成一个5、6或7元饱和的或不饱囷的碳环并 且

[0044] 在又另一个实施例中，化学式A的R2和R3中的卤代的Q-C；卤代烷基可以各自独 立地是CF3在另一个实施例中，R2可以是Cl、Br或CF3并且R3可以是H戓C1

[0045] 在仍另外的实施例中，根据上文的化学式A的化合物可以具有一个选自下组的R4 基团该组包括

[0049] 这些基团可任选地被C三N、1或2个CrC3烷基、1或2个鹵代烷基、1或2个Ci-C3 烷氧基或1或2个卤素取代。

[0050] 在一个具体实施例中根据化学式A的化合物可以选自下组，该组包括

[-二氯-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-邻氨甲酰苯甲酸

[-二氯-N- (4-甲基-吡啶-2-基）-邻氨甲酰苯甲酸

[-二氯-N-(2-甲基-吡啶-4-基）_邻氨甲酰苯甲酸

[-二氯-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）_邻氨甲酰苯甲酸

[-二甲基-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-邻氨甲酰苯甲酸

[0100] 2-((2_甲基嘧啶-4-基）氨基甲酰基）-4,5_双（三氟甲基）苯甲酸

[0102] 或其药学上可接受的盐或前药。

[0103] 上述化合物可以在一种组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合另 外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中

[0104] 在某些方面中，本发明还涉忣具有化学式A的前药并且因此涉及某些化合物（特 别是具有下面披露的化学式B和C的那些）作为治疗中产品的用途。

[0105] "前药"旨在意指最初以無活性或低于完全活性形式给予至体内通过身体的正常 代谢过程而被转化成其活性形式的药剂。

[0106] 因此本发明还涉及具有化学式B的前药鉯及这些化合物在治疗中作为前药的用 途：

[0112] R8表示一个具有1或2个杂原子的5-6元杂芳香族单环的环或一个具有1或2个 杂原子的8-10元二环的杂环，所述雜芳香族环或二环的环可以被C = N、1或2个q-Cjl 基、1或2个卤代烷基、1或2个(^-(^烷氧基或1或2个卤素取代

[0113] 及其药学上可接受的盐

[0114] 在某些实施例中R6可以表示CH3、Br、Cl或CF 3并且R7可以表示H或C1。此外 具有化学式B的前药可以具有作为H的R5以及相同的R6和R7。

[0115] 在某些实施例中R8可以选自下组，该组包括

[0117] 在一个具体实施例中根据化学式B的前药可以选自下组，该组包括

[_甲基-吡啶-2-基）_5_三氟甲基-异吲哚-13_二酮

[_甲基-吡啶-4-基）_5_三氟甲基-异吲哚-1，3_二酮

[-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-异吲哚-1