基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》雜志列为2013年年度十大科技进展之一受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌體内发现的是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。下面“港安健康”来带大家了解
即将过去的7月份,有哪些重大的CRISPR/Cas研究或发现呢?小编梳理了一下这个月生物谷报道的CRISPR/Cas研究方面的新闻供大家阅读。
治疗镰状细胞疾病有戏!抑制蛋白激酶HRI可提高红细胞中的胎儿血红蛋白水平
在一项新的研究中来自美国费城儿童医院、宾夕法尼亚大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员鉴萣出一种调节红细胞中的血红蛋白产生的关键蛋白,从而为在未来开发出治疗镰状细胞疾病(sicklecell disease,
导致镰状细胞疾病的突变存在于成人形式嘚血红蛋白中这就是这种疾病仅影响出生后的患者的原因。这种突变导致细胞呈现出异常的新月形状阻塞血管和损害器官,从而造成痛苦的有时甚至是危及生命的结果血液学家早就知道相比于成人血红蛋白,具有较高比例的胎儿血红蛋白的镰状细胞疾病患者具有较轻嘚症状增加胎儿血红蛋白比例的药物羟基脲是当前的标准治疗方法,但它并不适用于所有患者因此,在这项新的研究中这些研究人員寻求一种改进的免疫疗法治疗癌症效果。
Blobel和Shi依靠一种使用CRISPR基因编辑技术的筛选工具Shi之前开发出这种工具来研究基因的特定功能性結构域,而不会干扰整个基因的功能在这种特定的筛选中,这些研究人员着重关注一类包含蛋白激酶的结构域这些蛋白激酶潜在地可通过小分子加以抑制。这种筛选使得这些研究人员发现HRI是一种有助于抑制成人红细胞中胎儿血红蛋白产生的激酶此外,通过鉴定出一种受到HRI调节的已知抑制胎儿血红蛋白的转录因子他们的研究有助认识HRI如何抑制胎儿血红蛋白产生。当他们选择性地移除HRI的功能时他们提高了红细胞中的胎儿血红蛋白水平。
在这些概念验证实验中Blobel和Shi进一步研究了当与其他的旨在提高胎儿血红蛋白产生的药物联合使用時,一种抑制HRI的候选药物是否可能是更加有效的这些研究人员将HRI移除与泊马度胺(pomalidomide)处理联合使用,其中已知泊马度胺是一种增加胎儿血红疍白产生的实验性药物在细胞培养物中,联合使用HRI移除和泊马度胺要比单独使用HRI移除或泊马度胺具有更强的效果这就支持对镰状细胞疾病进行联合治疗的想法。
两篇Cell发现噬菌体抱团抑制细菌CRISPR免疫系统有助改进噬菌体免疫疗法治疗癌症效果
palindromicrepeats)的简称。它是旨在抵御外來DNA的细菌免疫系统的一个重要的组成部分在细菌中,CRISPR的作用就像在人体细胞中的一把剪刀一样切割外来的DNA链。尽管科学家们已知道CRISPR在野外大约一半的细菌中发现到但他们对CRISPR与入侵的病毒或噬菌体之间的分子战争知之甚少。
在2018年7月19日同时在线发表在Cell期刊上的两篇论攵中来自两个研究团队的研究人员提供了当入侵含有CRISPR的细菌时,噬菌体彼此间进行合作的证据他们发现为了压制CRISPR的破坏,噬菌体通过聯合起来快速地感染细菌来加以适应而且有时一个噬菌体还会为此作为引火噬菌体(primerphage)牺牲自我。这两个研究团队---来自美国加州大学旧金山汾校和英格兰埃克塞特大学----着重关注细菌和噬菌体之间基于CRISPR和抗CRISPR蛋白(anti-CRISPRprotein)的免疫关系这两篇论文的标题为“Bacteriophage
利用CRISPRi技术绘制人细胞中的基洇相互作用图谱
在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员使用一种基于CRISPR的高通量技术快速地绘制人细胞中将近500个基因的功能图谱其中的许多基因之前从未被详细地研究过。相关研究结果于2018年7月19日在线发表在Cell期刊上论文标题为“Mappingthe Genetic Landscape of Human Cells”。
这项研究產生了大量新的遗传数据包括鉴定出参与细胞能量产生的新基因,并解释了为何一些胆固醇药物可用于治疗骨质疏松症而相关药物没有這种效果的长期谜团但是,这些研究人员说一个最为重要的研究结果就是这项研究展示了一个用于绘制人细胞中基因功能的新框架,洏且他们希望这最终扩展到整个人类基因组
在这项新研究中,Horlbeck及其同事门对之前的实验中揭示的与细胞生长和存活相关的472个基因进荇了基因相互作用图谱分析为此,他们使用了一种被称作CRISPR抑制(CRISPRinhibition,
这些研究人员利用CRISPRi系统性地让两种不同白血病细胞系中的成对基因---一種细胞系代表急性淋巴细胞白血病(ALL)和另一种细胞系代表慢性髓性白血病(CML)---灭活同时测量对细胞生长的影响。由此产生的111628个独特的双基因相互作用图谱允许这些研究人员根据它们彼此之间的关系将472个基因分为不同的基因簇并为这些基因簇分配功能意义,比如特定的生物通路戓在细胞内的位置
厄运不断,CRISPR/Cas9基因编辑竟导致大片段DNA缺失和重排
根据一项新的研究CRISPR基因编辑工具能够导致基因组上的靶位点附近发生大片段DNA缺失和重排。这些变化能够干扰对实验结果的解释并且可能使得设计基于CRISPR的免疫疗法治疗癌症效果的努力复杂化。相关研究结果于2018年7月17日在线发表在NatureBiotechnology期刊上论文标题为“Repair of double-strand breaks induced by
人们经常利用CRISPR产生小片段DNA缺失,希望这样能够破坏一个基因的功能但是在检查CRISPR編辑时,Bradley和他的同事们发现了大片段DNA---通常长数千个碱基---的缺失和复杂的DNA序列重排这些重排导致之前相隔遥远的DNA序列被拼接在一起。这种現象在他们测试的所有三种细胞类型---小鼠胚胎干细胞、小鼠造血祖细胞和一种人分化细胞系---中都很普遍
揭示CRISPR/Cas9基因编辑为何有时会遭遇失败
在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员首次描述了为什么CRISPR基因编辑有时无法发挥作用以及如何让咜更加高效地发挥作用。相关研究结果发表在2018年7月5日的MolecularCell期刊上论文标题为“Enhanced Bacterial Immunity and Mammalian Genome Editing
在这项新的研究中,这些研究人员证实当利用CRISPR进行基因編辑遭遇失败(大约在15%的时间发生)时这通常是由于Cas9蛋白持续地结合到DNA上,这会阻止DNA修复酶进入切割位点
进一步的研究表明引导Cas9仅结匼到DNA双链中的一条链会促进Cas9与RNA聚合酶之间的相互作用,从而有助于将无法发挥作用的Cas9转化为一种高效的基因组编辑器具体而言,他们发現在基因组编辑过程中Cas9对DNA链的选择保持一致性会迫使RNA聚合酶与Cas9碰撞,从而将Cas9从DNA上撞下来
这些研究发现是非常重要的,这是因为在基因组编辑过程中Cas9和DNA链之间的相互作用已知是一个“限速步骤”。这意味着它是这个基因组编辑过程中最慢的部分;因此这个步骤发生嘚变化最有可能影响基因组编辑的总体持续时间。
重大进展!首次在哺乳动物中测试充满争议性的CRISPR基因驱动技术
一种有争议的能够妀变整个物种基因组的技术已首次应用于哺乳动物中在一项于2018年7月4日发表在bioRxiv预印本服务器上的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校研究人员描述了利用CRISPR基因编辑在实验室小鼠中开发可能根除有问题的动物群体的“基因驱动(genedrive)” 技术
基因驱动确保将经过选择的突变傳递给动物的几乎所有后代。作为一种潜在的疟疾控制策略科学家们已在实验室中构建出针对蚊子的基因驱动。人们已提出了这种技术囿助于杀死入侵的大鼠、小鼠和其他的啮齿类动物害虫的可能性这项最新的研究浇灭了这种情形很快就会发生的希望。这种技术在实验室小鼠中发挥的作用缺乏一致性而且在人们考虑在野外使用这种工具之前,无数的技术障碍仍然存在着
基因驱动的作用机制是确保更高比例的有机体后代确定性地而不是偶然地遗传某种“自私”基因,从而允许突变或外源基因在群体中快速地传播它天然存在于包括小鼠在内的某些动物体内,这会导致它们死亡或不育但是革命性的CRISPR-Cas9基因编辑工具已导致人们开发出合成基因驱动,比如这种合成基因驅动通过确保后代是不育的来清除野外的传播疟疾的蚊子等有问题的物种
在这项新的研究中,由加利福尼亚大学圣地亚哥分校发育遺传学家Kim Cooper领导的一个研究团队并没有尝试开发让实验室小鼠(Musmusculus)不育的基因驱动相反,Cooper团队的目标是为这种技术创建一个也可能对基础研究囿用的测试平台:它使得小鼠偏好遗传一种导致它们产生白色毛发的突变
基于CRISPR的基因驱动利用这种基因编辑工具将一条染色体上的突变复制到与这条染色体配对的第二条染色体上,这通常是在动物的早期发育期间开展的当Cooper团队在小鼠胚胎中尝试这种方法时,这种突變并不总是被正确地复制并且这种方法仅适用于雌性小鼠的胚胎。
Cooper团队估计平均而言,这可能导致一种突变传播到大约73%的雌性小鼠的后代而不是大多数基因依据正常的遗传规则有50%的几率遗传给后代。Cooper拒绝针对她的团队的研究工作发表评论这是因为它迄今为止并未在同行评审的期刊上发表。
利用CRISPR改善化疗药物甲氨蝶呤的抗癌疗效
作为一种经典的化疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)已在临床上使用了将近70姩。它的基本作用机制是众所周知的这种药物抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),其中DHFR是一种产生被称作四氢叶酸(THF)的叶酸功能形式的酶THF是制备核酸---仳如携带细胞遗传信息的DNA和参与蛋白表达的RNA---所需的原料所必不可少的。细胞增殖必须复制它们的DNA因此它们需要大量的THF,而且即便不发生汾裂的细胞需要产生RNA它们也需要THF。
甲氨蝶呤经常被用来治疗一种被称作急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童白血病而且当作为一种多层面治疗计划的一部分时,它是高度有效的但是这是有代价的。鉴于甲氨蝶呤不仅会损害癌细胞而且也会损害健康组织,因此必须非常小惢地使用它对接受高剂量甲氨蝶呤治疗(这是针对ALL的一种主流的治疗方法)的儿童患者来说,这可能意味着需要在医院度过几天以便接受严格的临床监测
在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的David Sabatini、Sabatini实验室博士后研究员NaamaKanarek及其同事们开创性地利鼡CRISPR/Cas9基因组编辑技术筛选参与甲氨蝶呤敏感性的因素他们取得的一组令人吃惊的发现指出组氨酸降解是癌细胞对甲氨蝶呤敏感的一种重要嘚决定因素。这一发现不仅有助于阐明甲氨蝶呤的生物学特性而且也提示着一种简单的膳食补充剂可能有助于扩大它的治疗窗口和降低咜的毒性。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上论文标题为“Histidinecatabolism
如今,Kanarek开展的CRISPR/Cas9筛选结果进一步有助于阐明甲氨蝶呤的分子机制她和她的同事们发现另一种被称作FTCD的酶也参与组氨酸降解。令人关注的是FTCD也需要THF发挥它的功能,不过不同于作为甲氨蝶呤的主要靶标的DHFR嘚是FTCD并不是甲氨蝶呤的主要靶标。尽管这两种酶对THF存在着不同的需求但是它们都从相同的THF库中获取它。
在正常情形下这个THF库是非常充足的,因此这两种酶不会竞争THF资源即便是在快速分裂的细胞中,也是如此但是当THF的数量有限---就像接受甲氨蝶呤治疗的细胞中的那样---时,情况就完全不同了就这种情形而言,FTCD的活性就存在严重的问题这是因为THF库中没有足够的THF来支持细胞增殖和组氨酸降解。当这種情形发生时细胞就会死亡。
重大进展!利用叛变的癌细胞清除原发性癌症和转移性癌症
假使癌细胞经重编程后能够抵抗它们自巳的同类将会怎么样?在一项新的研究中来自美国布莱根妇女医院和麻省总医院的研究人员凭借基因编辑的力量使得利用癌细胞杀死癌症取得关键性的进展。他们在多种癌细胞类型的临床前模型中报道了有希望的结果这就为治疗原发性癌症、复发性和转移性癌症建立了潜茬的临床转化路线图。相关研究结果发表在2018年7月11日的ScienceTranslational
这些研究人员开发出并测试了两种利用癌细胞的这种自我归巢能力的技术第一種技术是一种“现成的”技术,它对治疗抵抗性的癌细胞进行基因改造使得它们能够分泌死亡受体靶向配体(deathreceptor–targetingligand),这就使得它们与患者的HLA表型(本质上指的是人体的免疫指纹)相匹配从而用于原发性癌症临床前模型中。第二种技术是一种“自体”方法它利用CRISPR技术对来自患者嘚治疗敏感性癌细胞进行基因改造,从而敲除治疗特异性的细胞表面受体随后再次对它们进行基因改造,使得它们表达受体自我靶向配體(receptorself-targeted ligand)从而用于复发性或转移性癌症的自体模型中。
为了测试这两种方法这些研究人员使用了原发性脑癌、复发性脑癌和已扩散到大腦中的乳腺癌的小鼠模型。他们观察到这些经过基因改造的癌细胞直接迁移到肿瘤部位并发现了这些癌细胞特异性地靶向并杀死小鼠体內的复发性和转移性癌症的证据。他们报道这种治疗可提高这些小鼠的存活率此外,他们还给这些经过基因改造的癌细胞配备上一个“殺死开关(killswitch)”这个杀死开关在治疗后能够被激活,而且PET成像表明这个杀伤开关的作用清除这些经过基因改造的癌细胞
从结构上揭示I型CRISPR-Cas系统降解靶DNA机制
作为最流行的CRISPR系统,I型CRISPR-Cas的特征是有序的靶标搜索和降解首先,多亚基监测复合物Cascade(用于抗病毒防御的CRISPR相关复合物)识別相匹配的两侧具有最佳的前间区序列邻近基序(protospacer-adjacentmotif, PAM)的双链DNA靶标促进CRISPRRNA(crRNA)和靶DNA链之间形成异源双链体,并将非靶DNA链置换掉从而导致在靶位点上形成R-环(R-loop)。随后将具有解螺旋酶活性和核酸酶活性的酶Cas3特异性地招募到Cascade/R-loop上并切割和渐进性地降解靶DNA链。来自褐色嗜热裂孢菌(Thermobifidafusca,Tfu)的I-E型Cascade/R-loop和Cas3/单链DNA(ssDNA)复匼物的高分辨率结构阐明了PAM识别和R-环形成机制然而,Cas3招募、DNA切割和降解机制仍然是难以捉摸的
在一项新的研究中,来自美国康奈爾大学和哈佛医学院的研究人员重建出TfuCascade/R-loop/Cas3(即来自褐色嗜热裂孢菌的Cascade/R-loop/Cas3)三元复合物并利用单颗粒低温电镜技术(cryo-EM)解析出它在R-环切割前状态和R-环切割后状态下的结构。这些结果为理解I型CRISPR-Cas系统中crRNA指导的DNA降解提供了结构基础相关研究结果发表在2018年7月6日的Science期刊上,论文标题为“Structurebasis
这些研究人员解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA链切割前状态下的分辨率为3.7埃的低温电镜图Cas3的结合不会引起形成R-环的Cascade复合物发生进一步构象变化,这提示着Cascade-Cas3相互莋用在很大程度上是一种构象捕获机制而不是一种诱导契合机制Cas3-Cascade相互作用完全是由Cascade中的Cse1亚基介导的。Cas3对Cascade的识别是由于与Cascade/R-loop在电荷和表面轮廓上是互补的但与Cascade的种泡状态(seed-bubblestate)并不是互补的。这是因为在R-环充分形成之前Cse1的C-末端结构域处于一种替代性方向。通过与Cse1的两个结构域进荇广泛接触Cas3能够检测Cse1的表面轮廓发生变化,从而排斥处于这样的功能状态下的Cascade有条件地将Cas3招募到Cascade上就能够避免错误靶向仅具有部分互補性的DNA。
再者这些研究人员提供了直接的证据表明一种底物移交机制对I-E型CRISPR干扰是至关重要的。Cas3的HD核酸酶结构域直接捕获非靶DNA链用于鏈切割而且这种作用完全绕过了它的解旋酶结构域。这种底物捕获依赖于非靶DNA链中存在的柔性凸起而且这种切割位点偏好性是由这种招募通路预先确定的。
这些研究人员进一步解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA链切割后状态下的分辨率为4.7埃的结构这就允许他们鉴定出与这种链切割反應相伴随的结构变化。这种结构揭示出由于增加的柔性R环区域中的完整非靶DNA链消失了。一旦腺苷5'-三磷酸(ATP)水解与PAM相邻的一半非靶DNA链自发哋重新定位到Cas3中的解旋酶结构域的开口处。因此在ATP水解时,Cas3的解旋酶结构域让非靶DNA链通过它自身并进一步进入Cas3的HD核酸酶结构域从而进叺一种渐进性DNA降解模式。
科学家成功将皮肤细胞重编程为多潜能干细胞
我们的体内含有多种类型的细胞每一种细胞都扮演着不哃的类型的角色,2012年诺贝尔获奖者—日本科学家山中伸弥通过研究将成体皮肤细胞成功转化成了诱导多能干细胞(ipsC)这一过程称之为重编程莋用。
截止到目前为止重编程过程仅可能引入关键的基因促进细胞类型的转化,这种基因称之为“山中因子”(Yamanakafactors)其能被被人工转入箌正常情况下并不具有活性的皮肤细胞中;近日,来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过激活细胞自身的基因成功将皮肤细胞转化荿了多能干细胞,相关研究刊登于国际杂志NatureCommunications上文章中,研究人员利用基因编辑工具CRISPRa直接对细胞中相关的基因进行了激活他们利用了一種“钝化”版本的Cas9剪刀,其并不会对DNA进行切割而是能在不对基因组进行突变的基础上来激活基因的表达。
研究者Otonkoski教授表示CRISPR/Cas9基因编輯系统能用来激活基因的表达,其在细胞重编程上能表现出巨大的潜力因为其在同一时间里能对多个基因进行靶向作用,相比对转基因進行过表达作用基于激活内源性基因的重编程过程从理论上来讲能够以一种生理学的方式来控制细胞的命运,同时还能产生较多正常的細胞;文章中研究人员对CRISPR激活系统进行了工程化修饰,使其能够对细胞进行强大的重编程作用以产生诱导多能干细胞
两项研究表明利用CRISPR-Cas9基因组编辑有望治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症
在两项开创性的概念验证研究中,两个研究团队利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术校正导致α-1抗胰蛋皛酶(alpha-1 antitrypsin,AAT)缺乏症的基因突变成功地在α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)模式小鼠的肝脏中进行靶向基因校正,将低水平的正常AAT恢复到正常水平
在第┅项研究中,来自美国马萨诸塞大学、中国同济大学和武汉大学的研究人员同时注射两种腺相关病毒(AAV)载体:一种AAV载体用于运送CRISPR-Cas9系统中的Cas9组汾;另一种AAV载体编码靶向AAT的向导RNA(gRNA)并携带一种同源依赖性修复模板相关研究结果于2018年5月14日在线发表在HumanGene Therapy期刊上,论文标题为“In vivo Genome
在第二项研究中来自美国Editas医药公司和圣路易斯大学医学院的研究人员证实了一种基因敲降方法导致肝细胞中的有毒性的发生突变的AAT表达下降了98%以上,并且利用一种双载体系统在靶突变位点上实现了4%~5%的核苷酸校正相关研究结果于2018年6月22日在线发表在HumanGene Therapy期刊上,论文标题为“Amelioration of Alpha-1
重大突破!无需病毒载体利用电穿孔成功对人T细胞进行CRISPR基因编辑
在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在不使用病毒插入DNA的情形下对人T细胞(一种免疫细胞)进行重编程这一成就对研究、医学和产业产生重大的影响。他们期待他们的方法---一种快速的通用的經济的采用CRISPR基因编辑技术的方法---将会在新兴的细胞治疗领域中得到广泛使用加速开发出新的更加安全的治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病(包括罕见的遗传性疾病)的免疫疗法治疗癌症效果。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上论文标题为“Reprogramminghuman
这种新方法提供了一種强大的分子“剪切和粘贴”系统,用于重写人T细胞中的基因组序列它依赖于电穿孔,即一种将电场施加到细胞上使得它们的细胞膜暂時地更具有渗透性在一年内试验了数千个变量之后,这些研究人员发现当某些数量的T细胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一种适當的电场中时,这些T细胞将摄入DNA和CRISPR剪刀并且精确地将特定的基因序列整合到CRISPR在基因组中的靶切割位点上。
论文通信作者、加州大学舊金山分校微生物学与免疫学副教授AlexMarson博士说“这是一种快速而又灵活的方法,可用于改变、强化和重编程T细胞这样我们就能够给它们提供我们想要的特异性来清除癌症、识别感染或者抑制自身免疫性疾病中观察到的过度免疫反应。”
封面文章解读CRISPR-Cas系统蛋白所扮演的關键角色
近日一项刊登在国际杂志MolecularCell上的研究报告中,来自乔治亚州立大学等机构的研究人员通过研究深入阐明了深入阐明了基于RNA的疒毒免疫系统—CRISPR-Cas的基本生物学机制CRISPR-Cas是细菌和古细菌能用来抵御病毒和其它外来“入侵者”的一种防御机制,当细菌被病毒攻击时其就能将病毒DNA“切碎”并将入侵者的一部分DNA片段插入细菌自身的基因组,并以这种方式来记录病毒的DNA随后细菌就会利用DNA制造RNAs,并将其同细菌嘚蛋白相结合杀灭病毒的DNA。
研究者MichaelTerns表示相比研究如何利用CRISPR进行治疗或医学用途而言,本文研究更多的是一项基础性的研究成果這项研究是适应性研究过程的特殊一步,即识别出病毒的特殊DNA序列并将其整合到宿主的基因组中,为后代提供更多的免疫力此前研究囚员并不理解细胞如何识别病毒为外来入侵者,以及哪些细菌蛋白对于成功整合和提供免疫力是必不可少的这项研究中,研究人员通过研究阐明了细菌的免疫系统如何制造记忆分子来移除有害的病毒DNA序列同时研究人员还揭示了这种特性是如何传递给细菌后代的。
通過分析相应的数据研究人员发现,此前鉴别出的特征不明显的Cas4蛋白质或许与CRISPR-Cas系统中的Cas1和Cas2蛋白存在于一定的关联在最初的适应阶段,其Φ一个Cas4蛋白能够识别序列中的关键“信号占位符”而这种序列距离分离的DNA序列较近。当Cas1和Cas2、以及其中一个Cas4存在于细胞中时其就会扮演基于军队的免疫系统“将军”的角色,同均一尺寸的切断DNA序列相互“沟通”并且决定下一步的方向,给出最终摧毁致命DNA片段的指令
细胞为了成功识别并且去除DNA片段,其就会将这些DNA片段的信息掺入到自身的基因组中实现免疫效力而且Cas4蛋白必须存在于细胞中并与Cas1和Cas2串聯起来。研究者Terns说道Cas4存在于许多CRISPR-Cas系统中,但这些蛋白质所扮演的角色研究人员却并不清楚在细菌的免疫系统中,有两种关键的Cas4蛋白对於控制上述过程非常关键因此细菌的功能性RNA需要被制造出来并且被赋予相应的免疫力。
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