医美行业研究S1：玻尿酸行业巨头Q-med成长史 瑞蓝的绽放
中国的医疗美容市场，是当下中国经济中少有的亮点之一，每年参与医疗美容的人次都在以两位数的速度增长。而微整形领域，又是整个医疗美容行业中增速最快的，有关数据显示，2015年大陆微整形手术量大约上升30%。其中透明质酸（俗称玻尿酸）和肉毒素是微整形当中最常用的注射填充剂，因此，有必要关注这个市场体量快速扩大的细分行业。中国透明质酸市场上的品牌众多，来自瑞典Q-Med公司的瑞蓝（Restylane）是中国大陆第一个获得CFDA批准的透明质酸品牌（2008年），截至2015年仍然占据中国最多的市场份额。北京华熙的润百颜则是国产品牌中的首家获批者，目前是国产品牌当中份额最大的，在中国整体市场仅次于瑞蓝。此外还有乔雅登（艾尔健）、伊婉（韩国LG）、海薇（上海昊海生科）也都在市场上拥有各自的消费群体。
我们通过对于透明质酸注射填充剂的国际龙头&&瑞蓝生产商Q-Med的发展历史的研究，认为Q-Med成为透明质酸针剂行业巨头离不开以下几点：
1）提供优质的产品，并通过培训医生保证注射效果，减少副作用；
2）完整的产品线布局，多个型号和不同功效的透明质酸，构成产品组合；
3）占据先机，全球布局，与销售伙伴灵活合作，抢占主流市场；
但市场始终是变化的：
4）拥有先发优势并不意味着之后能保持领先份额，如果对手拥有超高的行业声誉以及对市场更好的理解，即使后来也有机会反超；
5）随着行业参与者增多，竞争加剧，产品的高利润率无法维持，必然会持续下滑到合理水平。
希望对当前中国的透明质酸行业有所借鉴。
背景介绍：
Q-Med于1987年在瑞典成立，其基于NASHA（Non-AnimalStabilizedHyaluronicAcid）技术开发的世界上第一只稳定透明质酸填充剂Restylane，在1996年通过CE认证后从欧洲展开其销售版图，以安全、有效、高性价比的特点迅速占领市场，到2014年Q-Med出品的填充针剂已有累计超过2000万病例接受注射，成为世界领先的可降解填充针剂制造商。除透明质酸针剂外。Q-Med还研发生产治疗儿童膀胱畸形、骨关节炎、排便失禁的药物，而Q-Med被收购之后药品线被中止。
1Restylane产品线大展开，14年间推8款产品
Q-Med所有透明质酸填充针剂都同属Restylane系列。&始祖&Restylane主要用于抚平皱纹以及唇部塑形，于1996年通过欧盟CE认证，到1999年已在超过40个国家销售，包括巴西、意大利、德国、法国等欧洲重要市场以及整形大国韩国，单品销售额从1998年的0.68亿瑞典克朗迅速翻倍至2000年的1.57亿瑞典克朗。
渠道的高速扩张一直持续到2003年，当时已有77个国家可销售Restylane。欧洲以外的重要市场中，日本市场早在2000年便已开始通过执业者销售，只因地区法规的特殊性没有通过认证，而对于占据整容整形市场半壁江山的美国，也经过漫长的申请之路终于在2003年获得FDA批准，随后2008年底又通过CFDA，成为第一只支进入中国的透明质酸美容针剂，2015年国内销售额超过5亿（调研数据、仅限行货）。至此Q-Med基本完成了Restylane全球市场的布局。
图1：Restylane可销售国家数
2000年3月RestylaneFineLines和RestylanePerlane进入欧洲市场（1999年11月RestylanePerlane获得了CE认证，RestylaneFineLines则更早），分别对应表层细纹和更深层的皱纹以及颧骨和下巴的塑形，当年分别录得约1300万和6500万瑞典克朗的收入。2007年Perlane通过美国FDA，成为Restylane系列第二个进入美国的产品。
3年之后Q-Med又推出了RestylaneFineLines的升级版本，RestylaneTouch，同时亮相的还有RestylaneVital，通过浅层注射增加皮肤的活力与水润，也就是俗称的水光针，该两项产品均于2004年初获得了欧洲销售许可。同年RestylaneSubQ也获得了欧洲的销售批准，主要是用于塑造面部轮廓，比如提升苹果肌以及丰下巴。RestylaneVital在09年获准进入韩国。
2006年RestylaneLipp推出，专注于丰唇。当年Macrolane也通过了CE认证，这是Q-Med第一款用于身体塑形的产品，依然基于NASHA技术。
2008年推出了RestylaneVitalLight，比起RestylaneVital更适用于薄、敏感的皮肤，或者是年轻肌肤的预防性治疗。
2009年初推出RestylaneInjector，也就是瑞蓝特有的钝针，简化RestylaneVitalLight的注射，并且减少痛感，该产品获得了红点奖。含利多卡因（麻醉剂）的产品也于09年推出，分别是RestylaneLidocaine和RestylanePerlaneLidocaine，并在2010年通过FDA。
2010年还推出了RestylaneSkincare系列护肤品，至此全产品线的搭建基本完成。
表1：2010年止Restylane出现过的产品及适应症
2011年Q-Med被高德美收购以后，透明质酸针剂产品线整合升级，Restylane，RestylanePerlane，RestylaneSubQ以及水光针产品RestylaneVital、RestylaneVitalLight得到了保留，唇部塑形的产品升级为RestylanePerlaneLipVolume，而美国市场的产品经过一定的调整、定制，通过FDA的有Restylane，Restylane-L（RestylanewithLdocaine），RestylaneLyftwithLidocaine（Perlane在FDA批准其丰盈脸颊的功能后更名为RestylaneLyft）以及RestylaneSilk，对应深浅皱纹的抚平面部塑形、唇部塑形。
2挑战行业前辈，填充材料成功换代
Restylane产品最初面世时，市面上的直接竞品主要为胶原蛋白针剂，间接的有肉毒素、以及一些侵入式的假体植入等，而透明质酸的不致敏、微创以及非毒素的性质要优于现有的产品。Q-Med进行了多组对照试验，比如当时美国市场上的领头羊Zyplast（一种胶原蛋白填充针剂），证明Restylane不仅不良反应率低，而且保持的时间更长，使得注射Restylane的性价比更高，在未通过FDA之时便为Restylane累计了声誉和期待，在05年时已占据了美国四分之三的市场，远远超过了胶原蛋白针剂，实现了产品的更替。
3销售策略灵活，北美市场交由成熟公司经营
最初几年Q-Med坚持在主要的市场建立子公司或者全资持有的销售公司，在次要的市场指定独家经销商，而在2002年，Q-Med决定将北美的子公司卖给Medicis（一家美国领先的专业制药公司，专注于皮肤病、足病以及美容医学，02年销售额超过2亿，连续5年收入增速接近40%，于纽交所上市，12年被Valeant收购），主要包括Restylane，RestylaneFineLines以及Perlane在美国和加拿大的销售权，以推动Restylane的FDA认证进程以及借用Medicis成熟的渠道更快打开市场。
该笔交易于2003年达成，总代价1.6亿美元，第一笔支付款项为0.582亿美元，将于该笔交易被美国反垄断机构贸易委员会（FederalTradeCommission）批准后进行，第二笔0.533亿将于Restylane通过FDA后支付，Perlane通过FDA后支付0.291亿美元，最后0.194亿美元将于销售额达到某一数额（2002年年报中披露为4000万美元，而根据实际支付情况可知该数额有大幅度下调）时支付。第一笔和第二笔支付在2003年均已达成，Perlane于2007年通过FDA，销售额目标于2004年达到，当年销售收入达到1.1亿瑞典克朗，约合0.17亿美元，占当年Restylane系列产品（包括Perlane、Vital、Touch）销售额的约六分之一，其中增量为0.61亿瑞典克朗，占约十分之一。
4主要市场销售情况，欧亚好于北美
Restylane系列产品主要在欧洲、亚洲、北美洲（主要包括美国、加拿大）、南美洲等多个地区销售。
到2010年，Restylane的主战场依然是在欧洲，基本上一半的收入来该地区。由于CE认证通过较为简单迅速，Restylane在欧洲有着最完整的产品线，而新产品的不断面世，也促进了销售额的持续增长。
图2：Restylane系列产品欧洲销售额及增速
亚洲市场发展也较为良好。08年受金融危机影响销售录得负增长，次年Restylane通过CFDA认证，重新开启了20%+的增速。
图3：Restylane系列产品亚洲销售额及增速
北美地区在08年除受金融危机影响外，更多的是来自Juvederm（乔雅登）的阻击。JuvedermPlus和JuvedermUltraPlus于2006年通过FDA，其生产公司Allergan作为美国医美巨头，生产的Botox肉毒素已在美国市场流行了十几年，为Allergan累积了相当高的声誉，再加上&主场优势&，使得Juvederm对Restylane产生了相当大的冲击，导致08年收入不及前年一半，直到10年Restylane-L以及Perlane-L通过FDA后才有所起色。而欧洲市场08年以后增速放缓也与Juvederm不无关系，尤其是像英国以及德国这些比较认可美国市场的区域。
图4：Restylane系列产品北美销售额及增速
5美国市场启示，先入者不一定为主
随着Restylane进入美国市场，其他的透明质酸针剂也陆续登陆美国，2004年通过了Hylaform（Genzyme）、Captique（Genzyme），2006年通过了JuvedermPlus、JuvedermUltraPlus（Allergan）、、Elevess（Anika），08年通过了PrevelleSilk（Genzyme）、BeloteroBalance（Merz），2013年通过了JuvedermVolumna（Allergan），而根据UBS的研报显示，到2015年填充针剂市场的69%的治疗由Allergan旗下品牌Juvederm系列占据，20%由Galderma旗下产品，包括Restylane系列（18%）以及Sculptra（聚左旋乳酸，2%）占据，余下11%则是Merz的Belotero和Radiesse（微晶瓷）。从美国市场的经验来看，初期可能会出现品牌的百花齐放，但最终大浪淘沙只有少数品牌胜出。而先发优势虽然重要，但并不意味着后来者不能居上，比如Restylane虽然第一个进入美国市场但被后来者Juvederm超越，以及后来者Merz公司的Belotero超越先进入的品牌如Hylaform占据了一席之地。
图5：美国其他透明质酸针剂通过FDA的情况
6Restylane&十年期&，高利润率未能持久
图6：Restylane系列产品年间经营状况
从总的经营情况来看，Restylane系列产品的销售额在12年间保持了超过60%的超高年化增长率，仅在08年经济危机时录得负值。但经营利润与经营利润率均从07年起开始下降，并在08年受到重组费用和诉讼费用的影响，降至近几年的最低值。在公司整体毛水平变动不超过3%的情况下，竞争加剧导致收入增速减缓甚至为负，以致费用率上升拉低了利润水平。（部门的经营利润率与息税前利润率十分接近，差异部分为少量的无法分配的总部费用）
图7：Q-Med毛利率
09年以后Restylane系列产品的经营利润率进入到20%-30%的行列，且并无明显复苏趋势，似乎也在说明行业高利润率的不可持续。下表列出了多个与Q-Med相同或相近行业参照公司的息税前利润率，其中在透明质酸相关公司中，科妍，Humedix，华熙生物，昊海生物科技目前主营业务为透明质酸，提供透明质酸原料以及产品包括填充针剂、关节腔注射液等，目前EBITMargin都比较高，艾尔建和LGLifeSciences除生产透明质酸产品外，还有其他的拳头产品以及更广泛的产品线，而Valeant和Medicis则参与分销透明质酸针剂。化妆品公司息税前利润率均值在20%左右，医药公司在30%左右。
表2：参照公司经营利润率
资料来源：Wind，ThomsonFinancial，公司年报，聚桐整理
注：上海家化15年数据排除剥离资产获得的收益
7策略进化史（），市场、产品、销售都要抓
Q-Med的发展与其制定的策略是分不开的，主要围绕在市场、产品和销售三个方面。
1996年面向欧洲推出首款透明质酸产品后，摆在面前的首要问题是拓宽市场以及丰富产品线，于是直到2004年、可销售的国家超过了70个，&通过子公司或者合作伙伴进行全球市场的扩张和销售&一直都是其策略中的首位。接下来的05年到07年，Q-Med的市场策略变为保持、提升主要市场的份额，之后市场扩张不再是Q-Med的策略重点，但子公司和合作者结合的销售模式被保留下来。到2009年，Restylane在欧洲国家的份额保持在40-60%之间，美国约40%，亚洲50%。
主要市场（包括美、日、中、俄等）专利申请在03年完成后，专利问题退出了&策略舞台&，而在&最后胜出的将会是拥有广泛产品组合的公司&的理念下，&基于NASHA技术丰富产品线&的策略贯穿了整个11年，并且在2000年到2006年间，强调了&对产品的开发和记录要直到效果确切为止&，2002年至2006年间提出&要提供高质量、简单且安全的产品&。11年间Q-Med的年均R&D费用率超过20%，Restylane系列的产品拓展到8款，包括一款身体塑形的产品，还开发了护肤品系列，新产品不断面世保证了销售额的持续增长。
而当市场端和产品端越来越成熟后，Q-Med从05年起开始将更多的关注投向销售端。在提出要&帮助顾客（在大多数市场Q-Med的顾客为执业者，比如整形医生）提高销售能力&后，陆续补充了&让顾客和消费者参与开发早期&以及&加强与顾客的沟通以增加对Q-Med的品牌认知和产品需求&的更加具体的策略，并且在培训医生上不遗余力。
行业巨头艾尔建坚持着类似的策略：&一是提供最好的产品如保妥适、乔雅登；二是关注医生的培训，确保使用艾尔建产品的医生都是业内经过培训的最好的医生；三是坚持做创新&，也就是要有好的、新的产品，同时保证产品的注射效果。这些策略听上去简单，但执行的好坏却拉开了巨头们与追随者的距离。
8Restylane推高Q-Med估值，股价比利润坚挺，2011年被高德美私有化
表3：Q-Med估值
Q-Med的估值主要基于Restylane系列产品。在这段时间内，受到除Restylane外的医药产品在研或经营状况差、以及来自剥离子公司的收入影响，Q-Med整体的利润水平不佳且波动较大，也导致P/E估值波动较大，而P/S在&热&过前几年后进入了6左右的水平，08年受Restylane产品经营利润率大幅下滑的影响跌到2倍P/S，次年略有回升。
图8：Q-Med股价变动
图9：Q-Med净利润
2010年12月高德美（Galderma）以74.5亿瑞典克朗（合10.8亿美元）的代价对Q-Med发起收购，当时Q-Med市值约为65.8亿瑞典克朗（5xP/S，29xP/E），溢价13%。2011年3月Q-Med于斯德哥尔摩证券交易所退市，结束其11年的挂牌，收购完成。
在对与Q-med相同和相近行业的公司进行的估值对比中。收入较为稳定的参照公司P/E估值基本在30倍左右波动；科妍、HUMEDIX、华熙、昊海P/S估值在10倍左右，远高于其他公司4倍左右的水平。
表4：参照公司P/E估值
表5：参照公司P/S估值
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BOTOX(肉毒杆菌素[onabotulinumtoxinA])使用说明书日第六版
新闻部分译自：
美国食品和药品监督管理局在日批准Botox注射用(肉毒杆菌素onabotulinumtoxinA)在 有慢性偏头痛成年患者中预防头痛。慢性偏头痛被定义为有偏头痛史而且在一个月的大多数天经受头痛。
FDA的药品评价和研究中心中神经产品室主任Russell Katz医学博士说&慢性偏头痛是头痛最使人无法工作的形式的一种&&有慢性偏头痛患者1个月中经受头痛14天以上。情况大大影响家庭，工作和社会生活，所以可得到各种治疗选择很重要&。
偏头痛被描述为一种头部区域的一种强烈的脉冲或跳痛，头痛往往伴有恶心，呕吐和对光和声音敏感。偏头痛在妇女中比男性更常见三倍，通常偏头痛开始是间歇性头痛发作每个月14天或更少(发作性偏头痛)，但有些患者进行发展成更无法工作的慢性偏头痛。
为治疗慢性偏头痛，约每12周给予Botox作为围绕头和颈部多次注射尝试将来头痛症状沉默。对于偏头痛发生少于每月14天的治疗或其它形式的头痛Botox未显示作用。患者与医生讨论是否适用于他(她)很重要。
对正在治疗的慢性偏头痛患者报道的最常见不良反应是颈痛和头痛。
肉毒杆菌毒素OnabotulinumtoxinA，上市为Botox和Botox化妆品，有黑框警告说肉毒毒素可能从注射局部播散身体其它区域，引起相似于肉毒毒素的症状。那些症状包括吞咽和呼吸困难可能危及生命。
当Botox 按照治疗慢性偏头痛，严重腋下出汗，眼睑痉挛，或斜视或当化妆品的推荐剂量使用改善皱纹，未曾有确证的严重毒素效应播散的病例。
处方资料的重点
这些重点不包括安全和有效使用BOTOX?所需所有资料。请参阅下文对BOTOX完整处方资料.
美国最初批准：1989
____________________最近重要变化__________________________以红色表示
适应证和用途，慢性偏头痛(1.1) 10/2010
适应证和用途，上肢痉挛状态(1.2) 3/2010
剂量和给药方法，慢性偏头痛(2.2) 3/2010
剂量和给药方法，上肢痉挛状态(2.3) 3/2010
警告和注意事项(5.1, 5.2, 5.4) 7/2009
警告和注意事项(5.3, 5.6, 5.9) 3/2010
____________________适应证和用途
_________________________
BOTOX是一种乙酰胆碱释放抑制剂和一种神经阻滞剂适用于：
（1）预防头痛在有慢性偏头痛成年患者中(头痛天持续4小时或更长每月&15天) (1.1)
（2）在成年患者中上肢痉挛状态的治疗(1.2)
（3）在成年患者中颈部张力障碍的治疗，减轻头部位置异常的严重性和颈痛(1.3)
（4）在成年患者中不适宜用局部药物处理的严重腋部多汗症的治疗(1.4)
（5）在患者&12岁中眼睑痉挛伴随肌张力障碍的治疗(1.5)
（6）在&12岁患者中斜视的治疗(1.5)
重要限制：
（1）对偏头痛发作预防的安全性和有效性未曾被确定(每月14头痛天或更少)。
（2）未曾被确定BOTOX在儿童患者中对上肢痉挛状态的治疗，和成年和儿童患者中对下肢痉挛治疗的安全性和有效性。
（3）尚未确定BOTOX对在体表面除了腋部中多汗症的安全性和有效性.
____________________剂量和给药方法
____________________
（1）应遵循适应证特异性推荐的剂量和给药方法；不要超过每12至16周或更长间隔给药总剂量360单位(2)
（2）见注射前对BOTOX配制，贮存和制备，和制备和稀释技术指导(2.1)
（3）慢性偏头痛：推荐总剂量155单位，每个部位为0.1 mL(5单位)分至7条头/颈肌肉(2.2)
（4）上肢痉挛状态：根据受累肌肉，肌肉活动的严重性，既往对治疗的反应，和不良事件史；肌电图指南建议选择剂量(2.3)
（5）颈部张力障碍：给药根据患者的头和颈部位置，疼痛位置，肌肉肥大，患者反应，和不良事件史；在肉毒毒素未治过患者中用较低初始剂量(2.4)
（6）腋部多汗症：每腋部50单位(2.5)
（7）眼睑痉挛：1.25单位-2.5单位至各只受累眼3个部位(2.6)
（8）斜视：初始任何1条肌肉1.25单位-2.5单位(2.7)
_________________剂型和规格
_________________
单次使用，无菌100单位或200单位真空干燥粉为注射前只用无菌，无防腐剂0.9%氯化钠注射液USP配制(3)
_________________________禁忌证
____________________________
（1）对任何肉毒毒素制备物或对制剂中任何组分超敏性(4.1, 5.3, 6.2)
（2）在建议注射部位感染(4.2)
__________________警告和注意事项
____________________
BOTOX的效力单位与肉毒毒素产品的其它制备物不能互换(5.1, 11)
毒素效应的播散；吞咽和呼吸困难可能导致死亡(5.2)
呼吸，说话或吞咽困难情况中可能需要立即就医(5.2, 5.4)
同时神经肌肉疾患可能加重治疗的临床效应(5.5)
有呼吸功能损害患者中慎用(5.4, 5.6)
角膜暴露和溃疡(5.7)
球后出血和视网膜循环损害(5.8)
对上肢痉挛状态治疗患者中支气管炎和上呼吸道感染(5.9)
___________________________不良反应
___________________________
在对照研究中，最常观察到不良反应(&5%和&安慰剂)是：
（1）慢性偏头痛：颈痛，头痛(6.1)
（2）痉挛状态：肢体疼痛(6.1)
（3）颈部张力障碍：吞咽困难，上呼吸道感染，颈痛，头痛，咳嗽增多，流感样综合征，背痛，鼻炎(6.1)
（4）腋部多汗症：注射部位疼痛和出血，非-腋部出汗，咽炎，流感样综合征(6.1)
为报告怀疑的不良反应，联系Allergan电话1-800-433-8871或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
__________________________药物相互作用
____________________________
患者接受BOTOX和氨基糖甙类或其它药物干扰神经肌肉传导(如，箭毒样药物)，或肌肉松弛药同时治疗，应严密观察因BOTOX可能被增强(7)
_____________________特殊人群中的使用
____________________
妊娠：根据动物资料，可能引起胎儿危害(8.1)
儿童使用：尚未确定18岁以下患者慢性偏头痛中预防头痛，上肢痉挛状态和腋部多汗症的治疗，在16岁以下患者中为颈部张力障碍的治疗，和12岁以下患者中眼睑痉挛和斜视的治疗的安全性和有效性(8.4)。
完整处方资料
&1 适应证和用途
1.1 慢性偏头痛
注射用BOTOX(onabotulinumtoxinA)适用于在有慢性偏头痛成年患者中预防头痛(有头痛天持续4小时或更长每个月&15天)。
在7项安慰剂-对照研究中未曾被确定(每月14头痛天或更少)对偏头痛发作预防的安全性和有效性。
1.2 上肢痉挛状态
BOTOX是适用于在成年患者中上肢痉挛状态的治疗，以降低肘屈曲肌(二头肌)，腕部屈曲肌(桡侧腕屈
肌和尺侧腕屈肌)和手指屈曲肌(指深屈肌和指浅屈肌)中肌张力增高的严重性。
未曾被确定BOTOX对其它上肢肌组的治疗，或对下肢痉挛的治疗的安全性和有效性。未曾被确定BOTOX对年龄18岁以下儿童患者中痉挛状态治疗的安全性和有效性。尚未显示改善一个被固定挛缩影响关节上肢功能性能力，或运动范围。用BOTOX治疗不是意向替代寻常标准护理康复疗法。
1.3颈部张力障碍
BOTOX是适用于有颈部张力障碍成年的治疗，减轻头部位置异常的严重性和颈痛伴随颈部张力障碍。
1.4 原发性腋部多汗症
BOTOX是适用于用局部药物不适宜处理的严重原发性腋部多汗症的治疗。
尚未确定BOTOX对机体其它地方多汗症的安全性和有效性。手掌多汗症和面多汗症患者接受BOTOX分别可能发生手肌肉软弱和睑下垂。应评价患者继发性多汗症潜在原因(如，甲状腺机能亢进)避免没有诊断和/或潜在疾病治疗的多汗症对症治疗。
未确定BOTOX对18岁以下儿童患者腋部多汗症治疗的安全性和有效性。
1.5 眼睑痉挛和斜视
BOTOX是适用于斜视和眼睑痉挛伴随肌张力障碍的治疗，包括12岁和以上患者中良性特发性眼睑痉挛或第VII对神经疾患。
2 剂量和给药方法 (省略)
2.1 配制和稀释技术(省略)
&注释：这些稀释为一个0.1 mL的注射容积计算。也可以通过给予一个较小或较大的注射容积 & 从0.05 mL(剂量减低50%)至0.15 mL(剂量增加50%)减低或增加BOTOX剂量。
一个BOTOX的注射是通过用无菌注射器抽吸一个适当大小量适当配制好毒素，刚好略微大于意向注射的量。将注射器内空气排出并将适当注射针附着上。确认针头是通畅的。每次为吸取BOTOX应使用新，无菌针和注射器进入小瓶。
配制好的BOTOX应是澄明，无色和无颗粒物质。只要溶液和容器允许，非肠道药物产品给药前应肉眼观察有无颗粒物质和变色。
2.2 慢性偏头痛
推荐的稀释是200单位/4 mL或100单位/2 mL，最终浓度5单位/0.1 mL(见稀释表)。为治疗慢性偏头痛推荐的剂量是肌肉给予155单位(IM)用一个无菌30-规格，0.5英寸针每个部位0.1 mL(5单位)注射。注射应被分成跨越7个特异性头/颈肌地方被指定如以下图解和表1所示。对颈肌肉厚患者在颈区可能需要一个1英寸。纤肌例外，它被注射1个部位(中线)，所有肌肉应双侧注射有半数给予注射部位数至左侧，和一半至头和颈部右侧。推荐的在治疗计划是每12周。
对慢性偏头痛推荐的注射部位：
2.3 上肢痉挛状态
在初始和继续治疗给药期间应根据大小，数量和涉及肌肉位置，痉挛状态的严重性，局部肌肉软弱的存在，患者对既往治疗的反应，或用BOTOX不良事件史个体化调整。在临床试验中，在一次给予治疗期间剂量范围从75单位至360单位被分至被选定肌肉中。
推荐的稀释是200单位/4 mL或100单位/2 mL用0.9%无防腐剂无菌盐水(见稀释表)。应使用最低推荐的起始剂量，和每个给药部位一般不应超过50单位。一个适当大小针(如，25-30号规格)可被用于浅表肌肉，而一个较长22号针可能被用于较深肌肉。推荐用肌电图指导或神经刺激技术定位涉及的肌肉。
当以前注射已消失时可能给予重复BOTOX治疗，但时间一般不早于以前注射后12周。再次注射时肌肉痉挛状态的程度和模式可能要求改变 BOTOX的剂量和被注射肌肉。
2.4 颈肌张力障碍(省略)
2.5 原发性腋部出汗(省略)
2.6 眼睑痉挛(省略)
2.7 斜视(省略)
3. 剂型和规格(省略)
4. 禁忌证(省略)
4.1 已知对肉毒毒素超敏性
4.2 注射部位感染
5 警告和注意事项
5.1 肉毒毒素产品间缺乏互换性
BOTOX的效力单位是对制备物和所用分析方法特异性的。它们是不能与肉毒毒素产品的其它制备物互换和所以，BOTOX的生物学活性单位不能与任何其它任何用任何其它特异性的分析方法肉毒毒素产品比较也不能转换至其单位 [见一般描述(II)]。
5.2 毒素效应的播散
来自BOTOX和其它被批准的肉毒毒素的上市后安全性资料提示肉毒毒素效应可能，在某些情况中，被观察到超出局部注射部位。症状与肉毒毒素的作用机制一致和可能包括衰弱，普遍性肌肉软弱，复视，眼睑下垂，吞咽困难，发声困难，构音困难，尿失禁，和呼吸困难. 注射后几小时至几周曾报道这些症状。吞咽和呼吸困难可能危及生命和曾有与毒素播散效应相关的死亡报道。在为治疗痉挛状态的儿童中症状的风险可能最大，但是为治疗痉挛状态和其它情况的成年也可能发生这些症状，而特别是在那些潜在情况会使患者容易发生这些症状的患者中。在未批准的使用中，包括儿童中痉挛状态，和已批准的适应证中，在被剂量相当于或低于治疗颈部肌张力障碍所用剂量时，曾报道症状与播散效应一致的毒素效应。
伴随皮肤科学使用BOTOX/BOTOX化妆品在说明书剂量20单位(对于眉间线)或100单位(对严重原发性腋部多汗症)未曾报道毒素的远距离播散效应的确定性严重不良事件。
BOTOX为眼睑痉挛在推荐的剂量(30单位和以下)或对斜视在说明书剂量时未曾报道伴随毒素效应的远距离播散的确定性严重不良事件。
5.3 超敏性反应
曾报道严重和/或立即超敏性反应。这些反应包括过敏反应，血清病，荨麻疹，软组织水肿，和呼吸困难。如发生这类反应，应停止BOTOX的注射和立即开始适当医学治疗。曾报道1例致命病例其中用利多卡因为稀释液，和因此不能可靠确定药物因果相互关系。
5.4 颈部张力障碍治疗中吞咽困难和呼吸困难(省略）
5.5 预先存在神经肌肉疾患(省略)
5.6 有损伤的呼吸状态患者中BOTOX为治疗痉挛状态的肺效应
有损伤呼吸状态患者用BOTOX治疗上肢肌痉挛应严密监视。在一项双盲，安慰剂-对照，平行组研究患者的肺功能有稳定减低(被定义为FEVl预测值的40－80%和FEV1/FVC&0.75)，强力肺活量(Forced& Vital Capacity)变化的事件率&15%或&20%用BOTOX治疗患者中是一般大于用安慰剂治疗患者(见表3)。
在有肺功能减低患者中，还报道用BOTOX治疗患者中上呼吸道感染作为不良反应更频[见警告和注意事项(5.9)]
5.9 治疗痉挛状态患者中支气管炎和上呼吸道感染
用BOTOX治疗上肢肌痉挛患者中支气管炎是报道更频地作为不良反应(在251-360单位总剂量3%)，与之比较安慰剂(1%)。在对上肢痉挛状态治疗患者中有肺功能减低，用BOTOX治疗患者中上呼吸道感染也报道更频地作为不良反应 (在360单位总剂量为11 %；240单位总剂量时8%)相比较安慰剂(6%)。
14 临床研究
14.1 慢性偏头痛
在两项随机化，多中心，24-周，2次注射疗程，安慰剂-对照双盲研究评价BOTOX。研究1和研究2包括未使用任何当前预防头痛成年慢性偏头痛，和28-天基线期间有 &15 头痛天持续4小时或更长，有&50%正是偏头痛/可能偏头痛。在两项研究中，患者被随机化接受安慰剂或155单位至195单位BOTOX注射每12周共2个疗程，双盲期。研究期间患者被允许使用急性头痛治疗。BOTOX治疗与安慰剂比较对关键性变量被证实统计显著和临床上有意义从基线的改善(见表6)。
用BOTOX治疗患者与安慰剂-治疗患者比较，在研究1中从第4周至第24周在许多
时间点 (图2)，而在研究2中从第4周至第24周所有时间点(图3)头痛天频数有显著更大的从基线平均下降。
图2：对研究1头痛天数从基线的平均变化
图3: 对研究2头痛天数从基线的平均变化
14.2上肢肌痉挛
在三项随机化，多中心，双盲，安慰剂-对照研究中评价BOTOX为上肢肌痉挛的治疗的疗效和安全性。
研究1包括中风后至少6个月的患者126例(64例BOTOX和62例安慰剂)有上肢肌痉挛(Ashworth评分对腕部屈肌张力至少3和对手指屈肌张力至少2)。BOTOX(总剂量200单位至240单位)和安慰剂被肌肉注射 (IM)入指深屈肌，指浅屈肌，桡侧腕屈肌，尺侧腕屈肌，和如需要时注入内收拇指肌和屈拇长肌(见表7)。用一台EMG/神经刺激器被推荐辅助为注射适当肌肉定位。患者随访共12周。
主要有效性变量是在6周时腕部屈肌张力，用Ashworth评分测量。Ashworth评分是一种要求一个肢体围绕一个关节移动力量的临床测量，评分减少在临床上代表需要移动一个关节力量的减低(即，痉挛状态改善)。
可能的评分范围从0至4：
0 = 肌肉张力无增加(无)
1 = 肌肉张力轻度增加，当在弯屈或伸展肢体移动时给一种&抓住&(轻度)
2 = 肌肉张力更明显增加但累及肢体容易弯曲(中度)
3 = 肌肉张力相当大的增加 - 被动运动困难(严重)
4 = 肢体弯屈或伸展时僵硬(非常严重)。
关键性次要终点包括在第6周时医生全面评估，手指屈肌张力，和拇指屈曲肌张力。医生全面评估用一种评分从-4 = 非常明显恶化至+4 = 非常明显改善对治疗反应评价患者他/她的生活条件下如何做的。表8中显示了研究1中主要终点和关键性次要终点的结果。
研究2在中风后至少6周有上肢痉挛(对肘屈肌张力扩展的Ashworth评分至少2和对腕部屈肌张力至少3)患者中比较3个剂量的BOTOX与安慰剂和包括91例患者[BOTOX 360单位(N=21)，BOTOX 180单位(N=23)，BOTOX 90单位(N=21)，和安慰剂(N=26)]。用EMG指导BOTOX和安慰剂被注射入指深屈肌，指浅屈肌，桡侧腕屈肌，尺侧腕屈肌，和肱二头肌(见表9).
&在研究2中主要有效性变量是在第6周时腕屈肌张力用扩展的Ashworth 评分测量。扩展的Ashworth评分与Ashworth 评分使用相同的评分系统，但允许增量为半点。
在研究2中关键性次要终点包括医生全面评估，指屈肌张力，和肘屈肌张力在第6周时。在表10显示研究2在第6周时对主要终点和关键性次要终点的结果。
研究3比较3个剂量的BOTOX与安慰剂和纳入88例患者[BOTOX 360单位(N=23)，BOTOX 180单位(N=23)，
BOTOX 90单位(N=23)，和安慰剂(N=19)]有上肢肌痉挛(扩展的Ashworth评分对肘屈肌张力至少2和对腕部屈肌张力至少3和/或手指屈肌张力)患者中风后至少6周。用EMG指导原则将BOTOX和安慰剂注入指深屈肌，指浅屈肌，桡侧腕屈肌，尺侧腕屈肌，和肱二头肌(见表9)。
在研究3中主要有效性变量是用扩展Ashworth评分测量的腕部和肘屈肌张力。关键性次要终点是手指屈肌张力的评估，表11中显示研究3在4周时主要终点的结果。
历史上的今天：
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