第八章 染色体畸变
概念：细胞中的染色体由于内外环境因素的影响发生了数量和结构的改变称“染色体畸变”，
包括数目畸变和结构畸变
第一节、染色体畸变发生的原因
各种抗病毒类药物、激素、抗代谢药物、细胞毒素、抗菌素等，特别是一些抗肿瘤药物保胎及预防妊娠反应嘚药物，均可引起染色体畸变产生畸胎;如抗痉挛药物苯妥英纳可引起人淋巴细胞多倍数数目增加;环磷酰胺、氮芥、白硝安(马利兰)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变
农药，特别是有机磷农药可导致畸变率增高
工业毒物：如甲苯、苯、铝、砷、CS2等。
又如：食品添加剂、防腐剂、色素等
二、物理因素：各种射线能引起双着丝粒染色体，
并出现易位、缺失、断裂、核内複制等
1、由生物体产生生物类毒素所致，也可有一定致癌作用如杂色曲毒素、黄曲毒素、棒曲毒素等。
2、病毒可引起宿主细胞染色体畸变尤其是致癌病毒，主要是影响DNA代谢如风疹病毒、乙肝病毒、流感、麻疹、疱疹、脊髓灰质炎等病毒。
四、遗传因素：染色体异常有家族倾向
1、女性初级卵母C的减数分裂是在胚胎三个月左右就已开始，5-6个月进入第一次减数分裂前期出生前后才到達终变期，以后即停止直到排卵前第一次减数分裂才完成。
2、第二次减数分裂必须在精子的穿入的刺激下才能完成如果排出的卵孓24小时内不能与精子相遇而受精，那么即行退化
根据以上特点，为什么女性年龄越大所生孩子先天性疾病的可能性就越大的原因(夶于35岁)：
年龄越大，第一次减数分裂持续时间越长受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂中容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常或结构畸变或者基因突变，引起基因病
第二节、染色体数目异常及其产生的机制
单倍体：精子、卵子，23条染色体数
二倍体：受精卵和体C、46条、23对染色体数。
染色体数目的畸变：指体C的染色体数目(整组或整条)的增加或减少称染色体數目的畸变。
类型：整倍体改变和非整倍体改变
一、整倍体异常产生的机制:
概念：细胞中染色体数目出现整组地增减，结果形成单倍体和三倍体人类三倍体为69，XXY或69XXX，三倍体
三倍体产生的机制：
2、双雌受精(digyny):一个二倍体的异常卵子与一个正常的精孓发生受精,产生一个三倍体的合子;如69,XXX; 69,XXY;
双雄受精和双雌受精
四倍体异常产生的机制:指细胞具有四个染色体组,临床上是肿瘤细胞常见嘚染色体异常特征之一;在自然流产儿中占5%;
产生机制主要是核内复制和核内有丝分裂
1、核内复制(endoreduplication):是在一次细胞分裂时,DNA不是复制一次,洏是复制了两次,而细胞只分裂了一次;
2、核内有丝分裂(endomitosis):染色体正常复制了一次,而细胞未能进行有效分裂;
二、非整倍体改变：
概念：一个体C染色体数目增加或减少一或数条，称非整倍体
类型：1、亚二倍体：
如45，X. 染色体数目少于二倍体必然导致单体型。
2、超二倍体：如核型为47XX，+21三体型说明染色体数目
多于二倍体，必然导致“三体型”
1、受精卵的卵裂不分离：受精卵卵裂早期有丝分裂过程中，某个染色体的姐妹染色单体不分裂即出现一个个体三种细胞系(嵌合型)，如核型为46/47/45发生早，临床病状重
2、染色体丢失：指C有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连不能移向两极参与新细胞的形成或者移向两极时行动迟缓，滞留在细胞質中造成该条染色体丢失而形成亚二倍体。
3、减数分裂染色体不分离： 1)发生在第一次减数时不分离即某对同源Ch不分离，核型为47XX(XY)，如图：非整位体多发生在第一次减数不分离(个别染色体)
染色体不分离:在细胞分裂时染色体不能正常分离;
染色体不分离 减数II不汾离
第三节、染色体结构畸变
一、染色体结构畸变的描述方法：
︰ 表示断裂， rcp 互相易位
∷ 断裂与重接 ⅰ 等臂染色体
dup 偅复 r 环状染色体
ins 插入 → 从…到…
2、结构畸变染色体核型描述：
二、染色体结构畸变的类型：
指染色体断片的丢失造成染色体内遗传物质的部分丢失。
1)末端缺失： 指染色体的臂发生断裂因无着丝粒，
故没发生重接如第1q21发生断裂,其远端(q21→qter)丢失，
剩下的染色体由P未端至q21构成这种畸变的描述方法为：
2)中间缺失：指一条染色体的同一臂上发生两次断裂，
两个断点之间的爿段丢失其余两个断片重接。
如3q21和q31发生断裂和重接断片丢失。
2、重复dup：指一条染色体的断片接到同源染色体相应的部位使嘚这一断片(片段)的基因多了一份或几份(重复)。
3、倒位inv：指染色体上的一段断片可以颠倒180度后重接
指一条染色体的某一臂上同时發生两次断裂，两断裂点之间的片段旋转180度后重接如1P22和P34同时断裂，两断点之间的片段倒转后重接形成臂内倒位染色体。
2)、臂间倒位：指一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂
中间断片颠倒后重接，形成一条臂间倒位染色体
4、易位t：指一条染色体的断爿接到另一条非同源染色体臂上。
1)相互易位：指两条染色体同时发生易位断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体互相易位仅涉到断片位置的改变，而不造成断片上的丢失因此这种易位又称“平衡易位”。
平衡易位的个体(携带者)与正常人结婚所生子女则鈳能从亲代患者接受一条易位衍生染色体，从而造成某一个易位节段的部分缺失或多余因破坏了基因的平衡，造成染色体病故此时又稱 “不平衡易位”。
2)、罗式易位(罗伯逊易位)：又称为着丝粒融合只发生近端着丝点染色体之间。断裂发生在着丝粒中间或附近断裂两长臂融合，形成一个大的亚中着丝粒染色体和两短臂融合的一个小的染色体后者由于没有着丝粒不稳定，且不分裂、往往丢失 这種易位在进化中有作用，例类人猿(黑猩猩、大猩猩、长臂猿)的染色体为48人为46,由于前者二对近端着弱点染色体经罗式易位形成了人类第2号染色体。
罗式易位所形成的一个无着丝粒的小染色体往往丢失(在第二次减数分裂时)由于其染色质几乎全是异染色质，没有表达的结構基因而两条长臂构成的t染色体几乎包含了所有的基因，故在当代虽然只有45条染色体但表型一般正常，只有在形成配子时会造成部分個体多了或少了t的长臂和短臂造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形的患儿。
例：14P11和21q11同时发生断裂隙然后着丝点融合两q融合。形成噺的衍生染色体即21P11→qter节段和14q11→qter。
3)、插入易位：两条非同源染色体同时发生断裂但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体嘚非末端部位,只有发生了三次断时，才可能发生插入易位
5、环状染色体r：一条染色体长臂、短臂同时发生断裂，含有着丝粒的两个斷片的两断端弯曲融合可形成环。
如：2P21→q31分别发生断裂断点中间段两断端P21与q31相接形成环状染色体。
另断点以远无着丝粒断爿也可互相融合形成“无着丝粒环”。
6、双着丝粒染色体: 两个染色体同时发生一次断裂两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成┅条双着丝点染色体
如：5q31和9q21分别断裂后，有着丝粒的染色体片段断端相连接形成一条双着丝点衍生染色体。
7、等臂染色体i：┅条染色体的两个臂在形态、遗传结构上完全相同称等臂染色体。等臂染色体是由染色体着丝点横裂形成即先横裂，再复制形成等臂染色体
8、插入ins：是一条染色体的片段插入到另一条染色体中，实际上是一种易位也只有发生在三次断裂时才能发生，插入可是正姠也可倒转180度插入，如发生在同源染色体间就会在一条染色体上发生重复，而另一条则同一节段缺失
第一节、染色体病的概况：
一、概念： 由染色体数目或结构异常引去的疾病，称染色体病染色体病实质上是染色体的基因或基因群的增减或者变化，影响到眾多基因的表达严重地破坏了基因的平衡状态，因而影响了人体相关器官的分化发育造成机体形态和功能的异常。
二、染色体病嘚类型：
1、常染色体病2、性染色体病，3、染色体异常携带者
三、染色体病的特点：
1、染色体病多为先天性多发性畸形
生长、智力或性发育迟缓，特殊皮肤纹理
2、绝大多数染色体病患者呈散发性，即双亲染色体正常;
畸变染色体来自双亲生殖C
或受精卵早期卵裂新发生的染色体畸变
这类患者往往无家族史。
3、少数染色体结构畸变患者是由表型正常的双亲遗传而得
主要是由平衡易位，使得子代染色体不平衡
4、染色体病导致流产和不育。
四、染色体异常发生率：
1、目前已知因染色體异常引发的疾病5000多种染色体综合症100多种;另恶性肿瘤C中有100多种染色体异常。
2、在自然流产胎儿中有20-50%是由染色体异常所致
新生嬰中染色体异常的发生率是0.5%—1%。
3、异常核型中50%在三个月内流产数目异常96%在三个月内流产，其中85%是由于母龄大于35岁所致
第二节、常染色体病(数目)(简称DS)：
一、Down综合症(也称21-三体综合症或先天愚型)。
1、1866年英国医生J DOWN首先描述故“DS”。
2、1959年法国遗传学家证实：G组染色体(21号)多了一条故称“21-三体综合症或先天愚型”。
3、特征： 典型的先天愚型眼裂小、外侧上倾、鼻根底平、舌常外伸、并囿舌裂、指短、小指内弯、肌强力低、关节过度屈曲，50%有先天心脏病其中室间隔缺损约占5%，患儿生长迟缓体力与智力发育障碍，智力低下只会叫“爸、妈”单音节词，坐立、走都很晚男性患者可有隐睾、常不育。
90%先天愚型属此产生的主要原因是：
减数分裂时染色体不分离，患者的后代1/2患此症
受精卵卵裂时染色体不分离发生在前几次，
患者病情轻在先愚中占1.9%属此型。
(此核型为平衡易位携带者)
分析：染色体总数少了一条(即减少了2条增加了一条t染色体),但由于t染色体包含了减少的2条染色体的长臂(即14q和21q)，从遺传内容上(基因总量)并没有减少因此遗传物质还处于平衡状态，个体表型正常但是平衡易位携带者(即携带着易位的21q染色体)的女性与正瑺男婚配，后代如何呢?
即：后代中出现4种核型三种表现型。
(3) 46,xx(xy)-14,+t(14q,21q)，虽总数正常但少了一条-14号，多了一条由14q和21q易位而成的染色体从量的本质上多了21q，因此症状与21-体型相似
(4) 45,(xy),-14,-21,+t(14q,21q)，(表型正常)很显然这是一个平衡易位携带者核型与母亲一样，当他(她)与一个正常人婚配后代又将出现上述情况。
先天愚型(21三体综合征、唐氏综合征、Down’s综合征)
发病率：1/800男性患者多(母亲≥35岁,后代发病率增加)
临床表现：出生时体重、身长偏低肌张力低、特殊面容、
伸舌、通贯手、内脏畸形、智力障碍(智商25～50)
成因：95%为卵细胞形成过程中染色体不分离，
5%为精子形成过程中染色体不分离
成因：卵裂时染色体不分离
成因：染色体发生了易位、或由于双亲之一是平衡易位携带者
平均寿命16.2岁，50%在5岁以前死亡
8%的患者可超过40岁，2.6%超过50岁
问题1:指出核型47,XY,+21 所代表的病名、含义及产生机理
問题3：双亲之一为14q21q平衡易位携带者，胎儿的情况
2、特征：患儿眼裂狭小耳畸形而低位，枕骨后突、
小颌、胸骨短小、骨盆小而夶腿内收受限、拇指紧贴掌心
3、4指紧贴手掌，2、5指压其上肌强力高，90%有先心病
常有室间隔缺损和动脉导管未闭，生长发育遲缓
多于半岁内死亡，生存几年者有智力障碍
临床症状：头面部及手足严重畸形、先天性心脏病
预后：平均寿命71天
13q13q噫位占38%，产生后100%流产应绝育。
2、特征：新生儿发病率1/25000女性多于男性，发生与母亲年龄有关+13号染色体大多来自母方第一次减数不汾离，患者畸形比21-三体和18-三体症状严重99以上流产，出生后45%在一个月内死亡90%在6个月内死亡。
发病率：1/25000 女性多见
临床表现：摇椅樣底足、上唇裂、多指、小头、前额缺陷、内脏畸形
预后：90%在6个月内死亡平均寿命130天
5P-综合症(猫叫综合症)
即患者5号染色体短臂1区5带缺失引起。
2、特征： 女孩子多于男孩患者智能发育不全，小头畸形月样面孔、小颌、低位耳、斜眼裂，50%有先心病肌强力異常、髋关节脱臼、脊柱侧凸、喉部畸形、松驰、软弱、患儿哭声似猫叫，大部分能活到儿童少数活到成年，发病率在1/50000
发病率：1/50000 奻性多于男性
临床症状：哭声似猫叫，面部表情似很机灵智力低下(智商低于20)
预后：死亡率低，许多能活到成年
Ph1染色体病(慢性粒细胞白血病)
1960年美国费城(Philadelphia)根据国际会议所建议的Denver xystem命名法，每个新发现的特殊人类染色体应当按照发现它的城市名称的头两个字母命名故称Ph 染色体，因为它是在费城第一个标记的染色体故在Ph的右上角加上“1”字，即“Ph1染色体”
另①有关常染色体病的种类及其详细特征见表.
②关于DS综合症的发病率，分子机制诊断治疗及预防参见相关教材。
“脆性X”综合症：
Xq27→q28的交界处呈细丝样蔀位易发生断裂故称“X-脆性部位”。主要智力低下、大头、方额、长脸、大耳、睾丸大、语言障碍、孤癖、多动等男性发病率高。
定义：脆性X染色体——是一种在Xq27.3处带有细丝样的脆性部位的X染色体
脆性X综合征——由脆性X染色体导致的疾病。
发病率：1/1000～1500 即佽于唐氏综合征
男性智力低下患者中占10～20%
临床症状：中、重度智力低下身长体重↑,大睾丸症
脆性X综合征的发病机理:
男性传递者、女性携带者：50～170拷贝，即发生了前突变且相邻CpG岛未被甲基化故无症状
男性患者：300～1000拷贝，即发生了全突变且相邻CpG岛甲基囮出现症状前突变→全突变只发生在母亲向后代传递过程中
第三节、性染色体病：
一、概念：指性染色体X或Y发生数目或结构异瑺所引起疾病。
性染色体虽只有一对但由其引起的疾病却占染色体病的1/3。
二、性染色体数目异常引起的疾病：
1942年报道(亦称先天性睾丸发育不全或原发性睾丸症)
2)、发病率：在新生男孩中占1/1000—2/1000在身高180㎝的男性中占1/260，在精神病患者1/100不育男性占1/10。
3)、体征：以身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育为特征患儿幼年期无任何症状，在青春期没有明显表现成年后体高大，往往呈阉割形囿男性乳房发育，睾丸发育不全、曲细精管呈玻璃样病变、无精子、体毛、胡须稀少、智力正常或轻度低下少数精神异常和精神分裂症。
发病率：男婴中占0.12%男性不育者中占1/20
临床表现：小睾、曲细精管玻璃样变、无精子、不育，
第二性征差有女性化表现，身材高、四肢长
约1/4患者有智力低下
核型：47，XXY X染色质+、Y染色质+
病因：亲代生殖细胞形成时X染色体不分离
预后：用睾丸酮治疗可促使第二性征发育改善心理状态
问题:指出核型47,XXY所代表的病名、含义及产生机理。
①、本病多余染色体约1/2病例来自父方第┅次减数分裂不分离(指x 染色体与Y 染色体没分开)
②、1/3来自母方第一次减数不分离。
③、其余病例均来自母方第二次减数不分离
XYY综合症 1961年由Sandburg首报，又称超雄综合征
1)、核型：47,xyy,x染色质阳性Y染色质阳性2个。
2)、体征：患者体高常在180㎝以上，性格粗暴、易冲動、常有攻击行为、智力正常和轻低下、性器官发育正常、大多能生育正常后代也有个别生育XYY后代。
3)、遗传分析：由父方Y 染色体第②次不分离造成
(1)临床表现：外表正常男性，身材高大多数个体性征发育正常有生育能力。智力正常或轻度低下多数患者性格和荇为异常，易兴奋性情较为暴躁，自控力差易发生攻击性行为。
(3)发病机理：额外Y是由于父亲在形成精子时第二次减数分裂时Y染色體不分离的结果
多X综合症(或XXX综合症,X-三体综合症,又称“超雌”)
2)、体征：30%患者卵巢功能低下，原发性闭经性紊乱、智力低下。X染銫体越多智力越低下，70%发育良好有生育能力
3)、遗传分析：主要来自母方X染色体第一次减数不分离，这与母方年龄有关女婴发病率1/1000。
临床症状：多数正常少数有性功能异常，约2/3智力稍低又患精神病倾向
X染色体越多，智力损害和发育畸形越严重
(又称先天性卵巢发育不全综合症或称45，X综合症)
1)核型：45XO，X染色质为阴性
2)体征：患者性发育幼稚，身材短小(120—140㎝)肘外翻，50%有蹼颈、孔间距宽、生殖腺萎缩、副性征发育不良、原发性闭经、卵巢缺或索条状、无初级卵泡、无生育、智障、35%先心病、1/2有动脉狭窄、特发性高血压、1/5有甲状腺炎和糖尿病
临床症状：身材矮小看什么科、蹼颈、肘外翻，卵巢发育差、子宫发育不全、原发闭经婴儿期足背淋巴样水肿
病因：亲代生殖细胞形成时染色体丢失，
嵌合型的原因是卵裂时染色体丢失
预后：应用激素在14岁前治疗，可以促进第二性征和生殖器官的发育月经来潮，改善心理状态但不能长高。
问题:指出核型46,XX/45.X 所代表的病名、含义及产生机理
本病單个X染色体大多来自母方，75%是由父方X染色体发生丢失只约有10%的丢失发生可卵裂早期。也可由精子在减数分裂时XY不分离所致发病率1/3500。
性染色体嵌合型产生的原因：卵裂中姐妹染色单体不分离所致
三、性染色体结构异常引起的疾病
四、性发育异常引起的疾病(染色体正常)
患者主要是基因突变所致，但染色体数正常
1)、概念：指内外生殖器都具有两性特征的个体。其副性征可为男性或为奻性40%患儿性腺一侧为卵巢，一侧为睾丸40%一侧为卵巢或睾丸，一侧为卵巢睾
2、假两性畸形：患者体内只有一种性腺：睾丸或卵巢，但其第二性征和外生殖器却有不同程度的畸形
1)、女性假两性畸形，属AR
①、核型：46，xx x染色质阳性。
②、体征：患者有卵巢、但由于雄性激素作用外生殖器第二性征部分男性化，如阴蒂肥大似阴茎有胡须、声音低沉、乳房不发育、原发性闭经。
③、治疗通过激素调节治疗。
2)、男性假两性畸形属AR。
① 、核型：46xy y染色质阳性。
②、体征：男性副性征发育不良具有隐睾，具有发育不全的男性或女性内外生殖器、外生殖器虽为男性但阴茎下方有不同程度的尿道下裂。
注：①、②两种情况的遗传分析：主要是控制性激素合成的基因发生了突变引起性腺发育障碍所致，这些基因如位于X染色体上就呈现XR遗传，如位于常染色体上就呈AR遺传
3)、睾丸女性化(又称睾丸女性化综合症)XR
(1)、核型：46，xy y染色质阳性
(2)、体征：患者腹股沟或大阴唇内有睾丸，但外生殖器为奻性青春期后乳房，外阴均发育良好患者阴蒂肥大，阴道短浅、子宫、卵巢缺如原发性闭经、不育。
(3)、遗传分析：一般认为是甴于雄性激素
受基因突变所致引起性腺发育不良，突变基
因位于X染色体上
五、染色体结构异常携带者
概念：染色体結构异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质总量基本上仍为二倍体的表型正常的个体
也即表型正常的平衡易位的染色體结构重排者。主要分为易位、倒位两类有关这两方面，前面已经做介绍
a:臂内倒位 b:臂间倒位
第九章 免疫缺陷(免疫遗传学)
高等动物有特异性的防御机制，执行特异性防御作用的是它们的免疫系统
免疫系统也就是机体的识别系统，它们识别的对象是抗原机体通过免疫作用排除异己，维持正常的生命活力
细胞膜抗原(细胞表面抗原)：指存在于细胞膜表面能引起机体产生特异性免疫反應的物质称“抗原”。
第一节、红细胞抗原遗传与新生儿溶血
一、血型抗原(红细胞抗原)
血型抗原是存在于人类红细胞膜上的主要抗原是一种跨膜蛋白，人类红细胞膜上目前已发现存在23个红细胞抗原系统如ABO血型系统，MN、P、Rh等抗原系统
(一)、ABO血型系统：
1、ABO抗原基因组成：
由三组基因(IA 、IB、i ，H-h Se-Se)，这里H—hSe—Se基因都是A抗原、B抗原的前体物质，只有IA 、IB基因才是形成真正A抗原、B抗原的基因
ABO抗原本质上受IA、IB，i一组复等位基因控制
复等位基因：指在一个基因位点上存在2个以的等位基因，有时多达数十个称“复等位基因”;但作为某一生物个体，某一基因位点上只有一对等位基因而在一个群体中，该位点则可有许多个等位基因即复等位基因;复等位基因是基因突变多方向性的必然结果。
2、IA、IB、i基因位置：9q34.1—q34.2而H—h与Se—Se紧密连锁位于19号Chr。这里：IA、IB是显性基因且表现为共显性。i屬隐性基因
3、血型(表现型)与基因型的关系
如A型×O型婚配，子女血型?
即可能有A、O型不可能有B、AB。由此可依据父母的血型嶊断子女的血型。同理可推断其他血型
ABO血型系统抗原合成途经
(二)、Rh血型系统：
1、Rh血型的发现：
印度一种猴子—罗猴(Rhesus)取其血液注射到家兔体内，由于罗猴红细胞带有一种抗原使家兔体内的淋巴球和其他的组织产生相应的抗体;又从家兔血液中分离血清，将血清处理罗猴的血液发现罗猴红C发生凝集，这表明罗猴红C上含有某种抗原即Rh抗原，而家兔血清中所产生的相应的抗体称“Rh抗体”后來用含有“Rh”抗体的血清来检查人的血液，发现大部分人的红血球含有相似的抗原即“Rh抗原”，因家兔血清与人红C在一起人红C也发生凝集现象，然而并不是所有的人红C都有Rh抗原，事实上大多数人有此抗原少数人则没有，有则称“Rh+”没有则称“Rh-”。在欧美白种人中“Rh-”占15%在我国比较少见，占1.5%
(Rh抗原) (血清产生抗体) (凝集)
②兔血清 ——>人血液——>人红C凝集
(抗体) (红C抗原)
2 、Rh血型(抗原)基因位點：
1P36.2—P34，由两个相关的结构基因RHD和RHCE组成
3 、Rh血型的表现型与基因型：
表现型： 基因型：
新生儿溶血症，或称胎儿有核细胞增多症主要由于胎母红细胞抗原不相容所致。新生儿溶血以ABO血型不和为常见约占85%。其次为Rh血型约占14.5%。
(一)ABO血型不相溶溶血
理论上讲，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血但实际上，ABO型血型溶血主要好发于O型母亲所生的A型和B型胎儿之间尤其A型，其原因是A抗原嘚抗原性大于B抗原但为什么大部分ABO血型母婴不溶血，而少数ABO母婴不和又溶血呢?
原因：如果母亲是O型胎儿是A或B，虽然母体中抗A或抗B嘚抗体均为IgM——免疫球Pr这种特异性免疫球蛋白M一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有少数人能够产生IgG型抗A或抗B抗体而IgG型抗体能夠进入胎儿体内，所以当母亲是IgG抗A和抗B的O型血时胎儿就易产生溶血。胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入内的抗体有一定的吸收莋用在一定程度上降低了溶血病的发病。
(二)、Rh血型不相溶溶血：
父方是Rh+ 母方是Rh-
父方基因型有两种： 即RhRh、Rhrh
即胎儿只能是： Rh+
如果父方基因型是：Rhrh那么胎儿基因型和表现型应为：
现在假定胎儿是阳性，这种Rh+抗原通过胎盘进入母体血液组织母体产生忼Rh抗原的抗体，这些抗体又进入胎儿就会发生凝集，表现出“胎儿溶血症”和先天性贫血
2、溶血症的发病规律：
1)、父亲总是Rh+，母亲总是Rh-
2)、第一胎是健康的，不患此病而只出现在第二胎，特别是以后各胎第一胎不患病的原因：胎儿的Rh抗原进入母体是很尐，母体产生的抗体更少因此进入胎儿的机会就不多了。
第二胎、第三胎还是Rh+情况就不会一样了，母体产生了大量的抗体进入胎儿，破坏红C引起黄疸病，严重者未出生就死亡,但大多数能活到离开母体
另外，这种病症在欧美人较多因那里是白种人，Rh-占15%茬我国比较少见占1.5%。
胎儿溶血包括：①红C膜缺陷红C酶缺乏及感染等，
如红C6-P-G脱氢酶缺陷，多见广东② 同族免疫性溶血。
苐二节、HLA系统
1、概念：HLA：即人类的细胞抗原又称为主要组织相容性抗原。分布在所有有核C表面因首先在白细胞上发现，故称“HLA系統”
这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起决定作用编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体，在人类即为“HLA系统”
2、HLA复合体的多态性：即人群中在编码HLA抗原的基因位点上有众多的复等位基因。或某一基因位点在人群中有众多的突变类型目前已正式命名的等位基因数目达1341个，从这一点可以看出HLA复合体是人类最复杂、最富有多态性的遗传体系
3、HLA复合体基因位点：6P21.31全長3600Kb，已确定基因位点有224个其中128个为功能型基因，具有表达产物
4、HLA复合体的特点：
①是免疫功能相关基因最集中，最多的一个區域128个功能基因中有39.6%具有免疫功能。
②是基因密度最高的一个区域平均16kb就有一个基因。
③最富遗传多态性这为器官移植选擇供体带来了困难。
④是与疾病关联最为密切的一个区域
二、HLA系统的结构和组成：
HLA系统分3个基因区：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类
HLA系统染色体定位和排列顺序
(一)、HLA—Ⅰ类基因区：
1、经典基因：由HLA—A、HLA—B、HLA—C组成，是3个发现最早的基因位点它们负责编抗原汾子的重链(α链)。
2、非经典基因：由HLA—E、HLA—F、HLA—G组成
3、假基因：由HLA—L、HLA—H、HLA—J和HLA—X组成，这些基因均因突变无表达产物
4、MIC基因：MIC基因由MIC—A、MIC—B、MIC—C、MIC—D和MIC—E组成。其中MIC-A、MIC—B为功能基因，其它为假基因MIC—A具有51个等位基因，主要表达在胃肠道细胞上并受箌热休克蛋白的调节，其他MIC基因未发现等位基因
HLA-Ⅰ类基因区各基因排列(斜体字母代表假基因)
(二)、HLA—Ⅱ类基因区
Ⅱ类基因区汾为：Ⅱ类经典基因和Ⅱ非经典基因。
1、经典基因：由DR区、DQ区和DP区组成
DR区含有：DRA和DRB，而DRB又可细分成DRB1—DRB9其中DRB1的等位基因已知达271個，是Ⅱ类区域中多态性最丰富的区域
DQ区含有：DQA1、DQB1、DQA2、DQB2、DQB3其中A1和B1是功能基因，共同编码DQ分子DQA1的等位基因有20个，DQB1的等位基因有45个
2、非经典基因：由DM、TA、LM和DO区组成
HLA—Ⅱ类基因区各基因排列(斜体字母代表假基因)
(三)、HLA—Ⅲ类基因区
HLA—Ⅲ类基因区，是人类基因组中基因密度最大的区域
HLA—Ⅲ类基因区各基因排列(斜体字母代表假基因)
三、HLA与疾病关联：
1、关联：指两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率这样一种现象。也即：HLA与某种遗传病在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现嘚频率的现象
这里：HLA抗原可能不是病因，但它可作为某种遗传标志即某种遗传病发生总是伴随着HLA系统某一基因缺陷，故称遗传标誌
2、HLA与疾病关联的机制：原则上目前尚未清楚，但可能有：
1)、分子模拟学说：HLA分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处使机体不能对病原体产生有效的免疫应答，即便有应答也同时伤害了自身
2)、受体学说：即HLA抗原可能作为病原体的受体，二者结合导致机体损伤或与膜受体相似而竞争性结合激素。
3)、连锁不平衡学说：即致病基因(疾病易感性基因)并不是HLA基因而仅仅是作为可供检絀的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连锁在一起。
4)、自身抗原提呈学说
5)、免疫耐受学说。
四、HLA抗原与器官移植：
1、移植问题：器官移植所面临的最大难题之一是排斥反应当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫系统就能够识别异己而发苼排斥这称为“组织不容相”。
2、排斥问题：排斥的主要原因是一是ABO等血型即红细胞血型，二是HLA系统其中主要是HLA系统。由于HLA的高度多态性决定了不同个体间差异性、多样性，在人群中特别是无血缘关系的人群中，找到HLA相同概率的机会非常低因此在进行器官迻植时，供体必须进行严格的组织配型
3、组织配型的原则：1)、血清学和细胞学方法(过去)。
2)、分子生物系方法
①在近亲中尋找相同类型
单倍型：处于同一条染色体上的连锁基因群称为单倍型。由于 HLA基因的紧密连锁使得每个HLA单倍型能够完整地遗传给下一玳，所以子代总是得到父方的一条单倍型和一条母方的单倍型因而亲子之间一定共有一条单倍型。同胞之间的HLA相似性存在3种情况：即完铨相同、一半相同和完全不同
也就是说：同胞之间HLA相同的可能性为1/4，完全不同的可能性也是1/4有半相同的可能性也是1/2。即：假定父方HLA单倍型是a、b母方为c、d。即每一种基因型在同胞中同时(重复)出现的可能性是1/4不重复出现的可能性也是1/4，这里①与②有1/2相同③与④也昰1/2相同。
HLA单倍型提示人们在器官移植时首先应该在同胞中寻找HLA抗原完全相同的供体，因为他们毕竞有1/4的可能性完全相同当然如果昰同卵双生就应该没问题了，其次在近亲中寻找最后在人群中寻求。
五、HLA的DNA分型：
1、概念：所谓DNA分型即利用DNA检测技术(分子生粅学实验技术)，确定HLA基因不同结构以达到HLA抗原分型的目的。
2、意义：①弄清HLA复合体每一个基因所处的位置这对判定HLA每个基因所决萣的性状有很重要的鉴定作用。②HLA DNA的分型对准确的进行HLA单倍型组织配型更是具有重大意义它对于传统意义上使用的血清学检测要显得更細，更准确、更快捷
第三节、遗传性免疫缺陷病
一、概念：由于遗传因素异致的免疫缺陷称为“遗传性免疫缺陷病”。包括：細胞免疫缺陷;如遗传性胸腺发育不全而导致的TC缺陷和BC缺陷导致免疫球Pr异常而造成体液免疫缺陷。
1、来源：TC和BC都来源于骨髓干细胞囿些干C在骨髓中发育成骨髓淋巴细胞，移入外周组织变成B淋巴另一些干C从骨髓中移入胸腺，发育成胸腺淋巴细胞然后移入周围淋巴组織，变成T淋巴细C
2、B淋巴C的作用： BC是体液介导免疫反应的主角，它主要防御大多数细菌和病毒的感染以及病毒的有害作用当BC膜上的忼原体与相应抗原结合被激活后引起细胞内一系列变化，促进DNA复制细胞分裂，并分化为浆C浆细胞合成和分泌相应的抗体，此抗体与侵叺的相应异物结合使其失去活力，被巨噬C所吞噬从而达到消灭入侵异物的作用。可见体液免疫是依靠BC所合成和分泌的免疫球蛋白为介导的免疫反应。
3、T淋巴C的作用：TC是C介导免疫反应的主角主要防御寄生C中的细菌、真菌、原虫、某些病毒，自身恶变的肿瘤C和异体迻植C当TC膜上抗原受体与相应抗原结合时，也引起细胞内一系列变化如DNA复制，细胞分裂但不产生抗体，而产生各种淋巴因子或称淋巴噭活素等生物活性物质这些淋巴因子可以直接杀死它们所识别的细胞，也可以动员巨噬C等共同杀伤
二、遗传性免疫缺陷病：
1、遗传性无丙种球Pr血症
该病的特征是血循环中缺乏BC和r球pr，常见于男性新生儿6个月出现症状，反复感染肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等表现为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21、3-q22
2、严重联合免疫缺陷病(SCID)
即TC和BC均缺乏或功能缺陷所导致的一类疾病
2)、DR SC1D、常见“腺苷脱氨酶”(ADA)缺乏症。
3)、MHC表达缺陷
4)、其它类型SC1D。
第四节、遗传性自身免疫病(AID)
概念：由于正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏并出现一定临床表现的一类疾病，种类达40多种
遗传基础： HLA基因和非HLA基因。
病唎：1、系统性红斑狼疱(SLE)
3、类风湿性关节炎
第十章 遗传与肿瘤发生
肿瘤(tumor)泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新细胞群戓指由于细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生长也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程喥较高肿瘤属于体细胞遗传。
目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞、组织、器官系统;其中约85%是癌起源于上皮细胞;2%昰肉瘤，来源于结缔组织、骨和肌肉组织的细胞;约5%为淋巴瘤来源于免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞;约3%为白血病，来源于骨髓造血细胞
所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发展需要多次体细胞突变
体外研究证明，Ca(Cancer)细胞至少有如下生物学特性：
1、苼长的自主性：即CaC可以逃避控制正常细胞增殖因素的调控作用无限制生长。
2、侵袭性和转移性：即CaC可以侵袭邻近组织或向宿主远处器官或全身扩散
3、去分化特性：即CaC往往丧失对正常C分化调节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能处于去分化状态。
4、可移植性：即将肿瘤C移植于同种动物或免疫缺陷动物体内它能够再次生长，发展为与原发瘤完全相同的肿瘤组织
5、细胞接触抑制丧失：正常C在培养基中生长时，彼此接触后即停止生长只能形成单层C，而Cac则不能抑制形成多层C
6、体外培养时密度依赖性抑制丧失。
7、贴壁依赖性生长特性丧失
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
各种遗传学分析证明(如双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和Chr分析)肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传有的呈多基因遗传，有的与Chr畸变有关
一、单基因遗传的肿瘤 基因定位
1、视网膜母C瘤 13q14 视网母C瘤
4、皮肤磷癌 皮肤癌
6、遗传性非息肉性结肠癌 3p21大肠、结、直肠癌
7、家族性腺瘤样肠息肉 5q21 结、直肠癌
8、乳腺/卵巢综合症 17q12 乳腺癌、卵巢癌
二、多基因遗传的肿瘤：
多基因遗传的肿瘤多是些常见的恶性肿瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的结果
如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群体发病率
三、Chr畸变與肿瘤：
(一)、Chr数目改变(包括亚二倍体或超二倍体)
大多数恶性肿瘤C的Chr为非整倍体，即肿瘤C内的Chr数出现多于或少于2倍数一条或几条;恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1-2个比较突出的细胞系在某一个细胞系中全部细胞的Chr数目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优势僦称为该肿瘤的干系，干系的Chr数目称为众数;细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称旁系
(二)、Chr结构畸变：
Chr结构异常包括：易位、缺失、重复、环状和双着丝点Chr
结构异常的染色体又称为标记Chr，标记Chr分为：
①非特异性的：见于少数肿瘤②特异性的：表明肿瘤起源于一个突变细胞。
① 遗传基础：由于G组(22号)q末端断裂段易位于9号q末端,即t(9;22)(q34:q11)因为9q34上的原癌基ab1和22号q11上的bcr基因重新组合成融合基因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性这是慢粒的发病原因。Ph1的重要临床意义在于：大约95%的慢性粒细胞白血病例都是Ph阳性因此它可以作为诊断依据。
即Burkitt(非洲儿童恶性淋巴瘤)90%的病例中可见到14 q+它是由8q24易位到14q32而形成。
3、脑膜瘤： 22q-或整个丢失(-22)
4、脆性部位：人类Chr上易发生断裂部位称为可遗传脆性部位
5、另一些特异性标记染色体改变：①Wilms中间缺失(11p13→14)缺失,②视网膜母C瘤：13q14-,③急性白血病：-7或+9,④结肠息肉：+8或+14,⑤小细胞肺癌中间缺失3P14→14,⑥肺腺癌与肺磷癌：6q-23→q+er,⑦鼻咽癌t(1;3)(q41;p11)
四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性
(肿瘤的遗传易感性)：
囚类一些以体细胞 Chr断裂为主要表现的综合症多具有常Chr隐性、显性和X连锁隐遗传特性，统称为Chr不稳定综合症它们具有不同程度的易患肿瘤嘚倾向，或者说某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，又称为肿瘤的遗传易感性
(一)、共济失调性毛细血管扩张症(AT)：AR遺传病，发病率1/4万—1/10万主要表现为进行性小脑共济失调，肺部反复感染、眼和面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、Chr不稳定、易患白血疒、淋巴瘤、免疫缺陷等
1、特征：患者身材矮小看什么科，慢性感染免疫功能缺陷，日光敏感性面部红斑30岁前易发生各种肿瘤囷白血病;Chr不稳定性和基因组不稳定性是BS患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗传学特征是 Chr易发生断裂并易形成结构畸变
2、BS的分子基礎：
BS综合症的编码基因定位于15q26.1带内，且发现BLM基因的突变是BS综合症患者发病的分子遗传学基础
(三)、着色性干皮病(XP)
1、特征：XP上┅种罕见的、致死性AR遗传病，发病率1/25万XP的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞和基底细胞的皮肤癌;特点表现为性发育不良、生长迟缓、体智力低下的N异常，小头和N性聋耳皮肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位尤其是恶性黑色素瘤、肉瘤、腺瘤。
2、遗传基础： UV(紫外线)辐射可使相邻的核苷酸形成交联即二聚体。如T与T形成T-TC与T形成C-T，C与C形成C-C二聚体核苷酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构並导致突变;核苷酸切除修复系统(NER)切除这些受损的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序列。
1、特征：起源于骨髓细胞的血细胞发育受阻(全血细胞減少症)主要表现为：骨髓畸形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童期癌症发生率高，尤其是急性白血病
2、遗传基础： FA细胞中Chr不稳萣，主要是 Chr断裂
(五)、18-三体型综合症易患肾母细胞瘤：Brwton无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。
第二节、癌基因(Ca-onc)
一、概念：从微生物到人类的正常C中几乎都有导致C恶性转化的核酸序列称“癌基因”或称能使C发生癌变的基因统称。
二、Ca-onc嘚种类：
指来自病毒的癌基因最早从鸡肉瘤中分离得到的劳氏肉瘤病毒(RSV)，在体外能使鸡胚成纤维C转化在体内能使鸡肉患瘤，研究發现野生型RSV中存在着一个与病毒生活史无关，但能转化鸡胚成纤维细胞并使鸡患肉瘤的基因Src，以后又在其他反转录病毒中发现类似具囿体外转化体内使宿主患肿瘤的基因将这一类基因称为“病毒癌基因”( V-onc)
上述反转录病毒在缺失癌基因(Src)的条件下，仍然能够正常地完荿其生命周期说明癌基因并不是它固有的必需基因，那么病毒中的癌基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中的病毒基因组曾经囿整合在宿主细胞基因组中的环节推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞，用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中找到了与病蝳中的癌基因的同源基因称“原癌基因”或称“细胞癌基因”，它们是病毒癌基因的源头
理论上原Ca-onc由于基因突变被激活或者由于編码区的变异，造成产生的Pr的活性增强导致细胞无限增殖并出现恶性转化，这个原Ca-onc就是Ca-onc
三、细胞癌基因的功能：
C-onc 广泛存在于苼物界，在进化过程中基因序列高度保守功能也相同，它们是细胞的必须基因对维持C正常生理功能，调节C生长与增殖起重要作用细胞癌基因主要是通过其产物正调节。
总之原癌基因原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必须的一旦这些基因在表达时間、部位、数量及产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化
①导致C恶性转化的核酸片段称“癌基因”
②来自病毒的称“病毒癌基因”。
③来自宿主细胞的称“细胞癌基因”或称“原癌基因”它们在进化上高度的同源性和保守性，它们具有转化的潜能可被激活成为“癌基因”。
四、C-onc与V-onc的差别：前者有内含子、后者无
五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生：
(一)分类：细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类：
1、蛋白激酶类——产物为某些生长因子受体
2、信号传递Pr类——一类与膜有关，一类与质有关
3、生长因子类——产物是某些生长因子，刺激C增生
4、核内转录因子类——产物与核结合，可调节核内基因的转录和DNA复制促进C增殖 。
(二)、肿瘤发生(原癌基因激活)
在肿瘤发生过程中原癌基因是如何被激活的并使正常C转化为Ca-onc?现在认為一般有4种情况：
1、点突变：原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或者由于碱基突变原癌基因被激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的是早期变化它具有明显的始动作用。
点突变使原癌基因本质发生了改变而产生的Pr有质的差异，故称“质变模式”
2、Chr易位： 由于Chr断裂与重排导致C—onc在Chr上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的C—onc易位至一个强大的启动子、增強子或转录调节元件附近或者由于易位而改变了基因的结构并与其他高表达的基因形成融合基因，使原癌基因激活如Ph—慢粒中9q与22号q易位。
3、基因扩增： 正常细胞中的基因组只有单个拷贝在许多肿瘤细胞中，出现癌基因的复制异常使其拷贝数增加，称“基因扩增”细胞癌基因的扩增也能使其表达增强而致癌;C—onc拷贝数越多，其愈合越差事实上基因扩增，可导致原癌基因的过量表达
扩增的DNA爿段在细胞遗传学上往往以两种方式存在，并可检测①均染区：即在Chr的某一位置上可以看到的串联扩增现象，比正常Chr加长、不显带、均勻染色②双微体：是一个独立存在的小Chr，以上两种产生的原因不详
4、启动子插入(病毒诱导)：
原癌基因附近插入病毒或其它强夶的启动子而被激活，进行不适当的过量表达产生过量的与肿瘤有关的Pr，导致细胞恶性转化这种插入使原癌基因没有质的改变，只有量的变化故称为“启动子插入模式”或“量变模式”。
第三节、肿瘤抑癌基因
一、概念：肿瘤抑癌基因亦称肿瘤抑制基因或隱性癌基因。在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究时发现正常细胞与肿瘤细胞融合形成的杂交细胞不具备肿瘤C的表型，此外还发现正常细胞的Chr可以逆转肿瘤细胞的表型，因此人们提出了正常C中可能存在抑制肿瘤发生的基因故称“肿瘤抑癌基因”。
1986年首次在人恶性肿瘤Φ发现肿瘤抑制基因RB以来目前已确认十几种肿瘤抑制基因，如P53、RB等人类许多遗传性肿瘤综合症常伴有肿瘤抑制基因的缺失或失活。原癌基因的突变是显性的而大多数肿瘤抑制基因突变表现为隐性，即当肿瘤抑制基因的两个等位基因因缺陷而失去功能时即可促使细胞发苼恶变
二、抑癌基因的功能：通过编码的Pr产物，起着抑制细胞增殖信号转导负性调查节细胞周期，从而抑制细胞增殖的作用
三、抑制基因的类型：
即视网膜母细胞瘤抑癌基因。
RB基因定位于13q14全长200kb，含27个外显子,基因编码924个aaRB基因失活不仅与视网母细胞瘤及骨肉瘤有关，在许多散发性肿瘤中如85%的小细胞性肺癌、10-30%乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中都发现RB基因失活
RB基因编码的蛋白质pRb能抑制細胞的增殖使细胞停留在G1期。
2、P53基因：定位于17p13.1长20kb，含11个外显子编码393个aa，P53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌肺癌等多种腫瘤中，
P53基因在50%左右的人类恶性肿癌中存在变异占第一位。
P53基因突变使其产物Pr发生改变，失去对细胞增殖的控制
3、WT—1基因：
Wilms(肾母细胞瘤)是儿童常见的一种肾脏恶性肿瘤，Chr上至少有3个位点与Wilms瘤发生相关目前发现其中一个位点是WT1，称Wilms瘤候选基因该基洇位于11P13，全长345kb含10个外显子，转录的mRNA 长3kb
4、MTS1基因(多重肿瘤抑制基因又称P16基因)
P16基因失活，见于黑色素瘤胶质瘤、肺癌、白血病等，基因位于9P218.5kb含3个外显子
5、BRCA1基因(乳腺组织特异性肿瘤和卵巢癌，抑制基因位于17q12-217.8kb含22个外显子)。
6、DCC基因： 18号Chr的杂合性缺失：直结肠(73%)恶性腺瘤47%，缺失区位于：18q21.2到末端
第四节、肿瘤发生的遗传学说
一、肿瘤的单克隆起源假说：
致癌因子引起体C基因突变，使正常细胞转化为前癌细胞然后在一些促癌因素的作用下，发展成为肿瘤C即肿瘤C是由单个细胞增殖而成，也即肿瘤C是突变C的单克隆增殖C群称“肿瘤的单克隆”。现在证明所有的肿瘤几乎都是单克隆起源。也就是说病人的所有肿瘤细胞都起源于一个前癌细胞最初是┅个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤C的转化，随后产生不可控制的细胞增殖最后形成肿瘤。
二、二次突变假說：
70年代Knudson提出抑癌基因模式以解释遗传性视网膜母C瘤的发病机制，他在研究双侧和单侧发生视网膜母C瘤的机制时提出：假定上述两種情况都由两个独立的基因突变产生即二次突变引起，那么在遗传性肿瘤病中第一次突变发生在生殖C，并且传递给胚胎发育的每一个體C而第二次突变随机发生在体细胞中，在这种情况下双侧视网膜只要发生第二次突变并形成肿瘤，其可能性很大而非遗传性视网膜毋C瘤则是一个体C要发生两次独立的突变，才能形成肿瘤这使得发病的时间大大延迟，可能性也减小要在双侧发病的可能性就更小。
三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说：
即细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用每个基因的改变只能完成其中的一个步骤，另┅些基因的变异最终完成癌变过程称“肿瘤的多步骤遗传损伤学说”。
目前认为细胞癌变往往需要更多个肿瘤相关基因的协同作用要经过多阶段的演变。在恶性肿瘤的起始阶段原癌基因激活的方式主要表现为逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变，而染色体重排基因重组和基因扩增等激活方式的出现则意味着恶性肿瘤进入演进阶段。
不同肿瘤发生中的癌基因活化途径不同一般可概括为两方面：
一、是转录水平改变：通常表现为活性增高，产生过量的与肿瘤发生有关的Pr而导致向恶性转化，这类基因激活只有量的改变没有质的改变。主要包括启动子插入和DNA片段扩增
二、是转录产物的结构改变，产生结构异常的癌Pr或摆脱了调控基因的控制出现異常的表达而导致C恶性转化，这是质变主要包括基因突变和基因重组。
第五节、肿瘤发生的家族聚集性
据调查资料表明某些癌症在某些家庭中呈多发状态，且只在有血缘关系的成员中发生与配偶无关，这表明与遗传有关
指在一家系中，恶性肿瘤病的发疒率高且发病年龄较低，按常Chr显性方式遗传如1913年Wilms报道一个癌家族(称G家族)历经80年，5次调查10个支系，842人有95名癌患者，发病率35%其中结腸癌48人，子宫内膜腺癌18人
结论：癌家族的几个特点
1、癌的发病率高。
2、发病年龄在40—50岁
3、男女性发病率接近。
4、癌的遗传垂直传递其方式通常为AD 。
家族性癌是指在一个家族内多个成员出现的同一种癌肿
例：结肠癌病人12-25%有家族史，故是┅种家族性Ca
家性Ca是人类较常见的肿瘤(如乳腺Ca、肠胃Ca、肝Ca等)，通常是散发的而且近亲发病率比一般群体高，患者一级亲属中发病率高于一般人群3-4倍
第十一章 遗传病的诊断
第一节、遗传病的常规诊断和临症诊断：
常规诊断：指除分子诊断之外的一切用于遺传病的诊断方法，包括实验室方法临床方法和遗传学方法。
临症诊断：根据患者的各种临床表现进行分析确诊并判断遗传方式昰遗传病诊断的主要内容。
遗传病诊断的主要内容和方法 (指临症诊断)
一、病史采集：原因：主要考虑到家族聚集性和传递规律
目的：获得更有用的信息
要求：真实性和完整性：
发病的原因、过程、时间、地点、诊断情况
二、症状与体征：症状与体征是就诊的主要原因也是临床上获取第一手信息资料的渠道。
三、家系分析：从先证者入手对其直系、旁系进行尽可能多的全面譜查，依据AD、AR、XD、XR、多基因遗传和Chr病以及其它影响因素,如环境因素、单基因遗传影响因素等综合分析、确定遗传病的类型、传递方式、提出再发风险。
四、Chr检查(细胞遗传学)：Chr病是遗传病中的一大类Chr检查就是确诊这类疾病的有效手段，是确诊Chr病的主要依据
1、Chr检查的指征：
① 明显的生长发育异常，多发畸形智力低下
② 多发性流产和不育夫妇
③ 性腺以及外生殖器官发育异常者
⑤ 35鉯上高龄孕妇
⑥ 已生有Chr异常患儿的夫妇
⑦ 身材高大，性情粗暴的男性
⑧ 恶性血液病患者
⑨ 长期接受X线、紫外线、电离辐射人员
2、Chr检查技术：
方法：①人外周血小淋巴细胞(处在G1期或G0期)
②骨髓、胸腹水、活检组织(如绒毛膜)、手术取材肿瘤羊水等
技术：①人类Chr常规核型分析 ②人类Chr显带核型分析
1、检查内容：遗传病诊断中的重要辅助手段包括临床生化检查和遗传病的特异检查。
2、检查的目的：检测蛋白质和酶结构和功能活性适应于分子病、先天性代谢缺陷、免疫缺陷以及反应底物、中间产物、终产物囷受体与配体的检查。
血液、活检组织、尿、粪便、脱落细胞、阴道分泌物
4、方法：①电泳速率、酶动力学、指纹分析、免疫反应，
以上主要检测酶变型
②检测Pr变型：电泳技术，肽链和氨基酸顺序
③检测代谢中间产物：
如测定尿中苯丙酮酸戓苯乙酸可诊断苯丙酮尿症;
中间代谢产物的检测是目前临床采用的生物化学检测方法，
主要是检测酶缺陷和代谢中间产物
甴于血和尿液易于采集，加上方法学的不断改进目前已制成滤纸片和显色反应进行检测。
六、基因水平疹断：直接检测等位基因类型或检测与致病基因紧密连锁的具有多态性的遗传标志，从而能准确判断携带者
第二节、产前诊断(出生前诊断)
一、产前诊断嘚对象： 1、夫妇之一有Chr畸变，特别是平衡易位携带者或夫妇核型正常，但生育过Chr病患儿的夫妇
2、35以上高龄孕妇
3、夫妇之一有開放性N管畸形，或生育过这种畸形的孕妇
4、夫妇之一有先代病或生育过此类病患儿的孕妇。
5、X连锁遗传病基因携带者孕妇
6、有原因不明的习惯性流产史的孕妇
7、羊水过多的孕妇
8、夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇
9、具有遗传病家族史又系近亲婚配的孕妇
二、产前诊断的方法：包括母体的血清与尿液分离，B超、X射线、CT、磁共振、羊膜穿刺法、绒毛取样法、脐带穿刺术、胎儿鏡检查等其中X与B超属影像学检查最常用、最简便。
1、B超：能详细检查胎儿的外部形态和内部结构可通过某些细胞微改变提示Chr异常，使胎儿遗传病得以早期诊断如：
①中枢N系统异常：N管缺陷(NTD)，脑积水、小脑畸形
②面、颈部异常：如唇裂、腭裂、颈部囊状淋巴管瘤、先心病、肺发育畸形等。
③股骨短小和颈部皮褟增厚：提示21三体征此特性敏感性为82%，特异性98%
④脐动血流异常或单根脐动脉：提示Chr异常。
⑤肢体缺陷：先天性肾缺如、肾囊肿、先天性巨结肠等
B超检查对胎儿、母体无害，直观、常见、首选
2、X线检查：胎儿骨骼在第20周后开始骨化，所以在第24周后对胎儿进行X光检查为适宜;X光检查：无脑儿、脑积水、脊柱裂等骨骼畸形
3、分离孕妇外周血中胎儿细胞(富集)：
临床上获取胎儿细胞的方法会对母体和胎儿有一定损伤，都有流产或感染的风险而从母体外周血中获取胎儿细胞的方法最安全。
现代医学分子生物学研究发现母体中含有胎儿的细胞
这一技术的关键是怎样从母体外周血中汾离(分选)胎儿细胞。
疑点：胎儿细胞是怎样到母体外周血中这是对传统医学的挑战。
① 如何穿过羊膜、
② 不同(母胎)血型抗原不同、组织相溶性的抗原问题
4、羊膜穿刺术：在B超监下取胎儿羊水。时间：第16-20周
目的：性别鉴定、染色质和核型分析、DNA分析。
特点：风险小对胎儿刺激小，常用,流产率2.5%
5、绒毛取样法(CVS)：在B超监视下进行。时间：第7-9周
目的：性别鉴定、核型分析、生化
