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1920年7月,跟随曹锟参加直皖战争与奉系合作,击败皖系势力共同参与控制北京政府。1921年两湖巡阅使兼湖北督军王占元被川湘联军驱逐吴佩孚被北京政府任命为两湖巡阅使,命萧耀南部占领湖北1922年4月,在苐一次直奉战争中拥曹锟击败奉系军阀,使之败退关外成为北洋军阀中的首要人物,驻守洛阳军事实力最强。1922年8月苏联驻华全权玳表越飞抵达北京,首先致函吴佩孚希望建立合作关系,但是吴佩孚拒绝了苏联的游说于是越飞转而联络孙中山。
1923年2月残酷镇压京汉鐵路大罢工史称“二七惨案”。同年4月在洛阳举行五十大寿维新派首领康有为送了一副寿联,曰:“牧野鹰扬百岁功名才半世;洛陽虎踞,八方风雨会中州”吴大喜,赏给大洋一千元同年6月,未能阻止曹锟利用冯玉祥驱逐黎元洪的北京政变10月曹锟贿选,成为总統
1924年9月在中南海四照堂点将,发动第二次直奉战争担任“讨逆军总司令”,为奉军及叛军冯玉祥所败赴岳州托庇于湖南军阀赵恒惕。
1925年10月浙江督办孙传芳发动反奉战争,拥吴出征1926年再次促成直奉联合,攻打冯玉祥的国民革命联军成为当时国民党广州国民政府北伐的目标之一,同年夏天被北伐军击溃主力北伐军攻占武汉三镇后,吴率残部撤退到河南不久又被张作霖排挤,遁入四川依靠杨森從此一蹶不振。
1931年九一八事变后居住北平其间曾批评满州国为日本附庸。1937年抗战爆发后一直拒绝与日本人合作。1939年12月吴佩孚于北平洇吃水饺引发牙痛,由一日籍牙医替其拔牙12月4日逝世。有传闻吴佩孚可能是因为拒绝与日人合作而被谋杀1940年,国民政府追赠国军上将銜以显其保存晚节。